随机对照试验是否真的能改变游戏规则？
临床试验在肿瘤学中可以决定一项研究药物的成败，关系到患者的生命和制药公司的利润。这类试验通常会让两种选择相互竞争，一种是实验性治疗方法，另一种是对照疗法(通常是标准护理),以确定哪种方法更有优势。
然而，试验设计中存在一些伦理上的灰色地带，可能会有意或无意地使实验组的优势倾斜。这些偏见可能导致试验参与者得到次标准的护理，甚至造成伤害，并使科学发现失去价值或被削弱。
一个主要问题是对照组中的参与者在疾病进展后是否接受标准护理或主动治疗。从临床试验用语来说，这种做法被称为交叉。
根据专家6月末发表的一篇评论文章，未接受标准护理治疗的患者“不公平地处于劣势”。更糟糕的是，最佳的交叉并不总是发生。最近的一个例子来自于ADAURA试验，该试验比较了辅助治疗与osimertinib(Tagrisso)安慰剂在完全切除局部或局部晚期、I期B-IIIA非小细胞肺癌(NSCLC)中带有EGFR突变的患者后的疗效。
这项于2015年11月开始的试验提前进行了盲法评估，并在独立数据监控委员会的建议下停止，因为osimertinib与近80%的疾病复发或死亡风险降低有关。这一数据导致了FDA在2018年批准osimertinib作为此种情况下的第一线治疗。
ADAURA最近的总生存数据显示，osimertinib与安慰剂相比降低了51%的死亡风险。
然而，对这一报告的批评者担心，尽管osimertinib据报道具有益处，但在205名对照组患者中有38.5%(79人)在复发后只接受了药物治疗——现在这被认为是该环境中的标准护理。
低的osimertinib交叉率代表了试验设计上的一个严重缺陷，可能也是一个伦理问题。
Cliff和他的同事在评论中详细描述了临床试验中与次标准交叉相关的伦理问题。
“在临床试验的设计中，患者做出了重要的牺牲来参加，作为交换，学术界和临床界有责任在试验干预部分期间以及如果他们病情进展时向他们提供最优的治疗，尤其是当这直接由试验赞助商控制他们能否获得他们生产的药品时，”Cliff和他的同事写道。
作者们列举了10个临床试验——包括SHINE、ZUMA-7、CLL14、ALCYONE和JAVELIN 100——其中存在问题交叉。例如，在SHINE试验中，39%的马腾样淋巴瘤(mantle cell lymphoma)对照组患者在疾病进展后接受了BTKi治疗；而在ALCYONE多发性骨髓瘤试验中，只有10%的对照组患者在首次进展时接受了daratumumab。VISION试验的交叉率最低，仅有0.5%的转移性去势难治前列腺癌患者在疾病进展后接受了lutetium-PSMA-617治疗。
“剥夺控制组患者在RCT后获得标准护理的权利也对科学有重要影响，”Cliff和他的同事写道。在肿瘤学中，“如果对照组患者在疾病进展后不接受标准护理治疗，那么他们就会处于不公平的地位，这就很难评估干预是否真的改善了生活质量或生存率。”
临床试验应该在设计时考虑到道德行为和科学完整性。Cliff告诉Medscape,所有直接或间接参与随机化试验的人都应该确保在疾病进展时进行强制性的盲法评估，交叉应该是由试验赞助商和试验调查员以及FDA授权和规定的。
关于临床试验和患者为了参加所做出的牺牲，“我认为每个人都需要提高自己的标准”，Cliff说。
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