亲爱的FDA：抵制对PCSK9药物的冲动
亲爱的FDA：对PCSK9药物保持克制
上周，FDA咨询委员会推荐批准两种前蛋白酶转化酶亚显性基因9（PCSK9）抑制剂药物。正式决定将在今年夏天后公布。FDA通常会遵循咨询委员会的建议，但并非总是如此。
这是心脏病学领域的重要时刻。对于FDA来说，这是一个巨大的赌注。
我认为FDA应该与咨询委员会保持分歧，说不。
现在还不是时候。为美国患者和医生开放这些药物还为时过早。
以下是四个理由。
目标混淆
FDA应该说不（现在还不是时候）的第一个理由是目标。PCSK9药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这个事实是明确的。但我们的目标不是一个实验室数值；而是心脏疾病。
任何见过患者的医生都知道，心脏病来自很多因素。这些因素以不同的遗传方式影响个体，积累了多年，而不是几个月。LDL-C可能很重要，甚至非常重要，但它只是一个风险因素。即使在家族性高胆固醇血症患者中，LDL-C可能是很多风险因素之一。
PCSK9药物可以显著降低LDL-C，可能会预防未来的心脏病发作、中风和死亡。这句话中关键的词是“可能”。我们不知道。这些药物的生物学是美丽的，但这美丽不应掩盖当前的知识状态。
我们现在所知道的是PCSK9药物在降低LDL-C方面是有效的。就是这样。OSLER和ODYSSEY试验并未具备研究结局的能力。这些数据将在FOURIER试验中公布，该试验已招募了27,000名受试者，并预计于2017年公布结果。为什么不等等呢？
不要造成伤害
FDA应该暂时等待的第二个理由是风险。FDA的使命声明说，其职责是“通过确保人类和兽医药物、生物制品、医疗器械、国家的食品供应、化妆品和辐射产品的安全性、有效性和安全性来保护公众健康。”
我理解这其中包含了避免伤害的含义。在这方面，我认为FDA的角色类似于医生的角色。是的，我们希望造福于患者，但指导原则必须是避免伤害。当我们为尚未发生的疾病（如心肌梗死、中风或死亡）治疗时，这一点尤为重要。高风险与患病并不相同。
确实，在OSLER和ODYSSEY研究中，依伦酮（Repatha，Amgen）和阿利酮（Praluent，Sanofi/Regeneron）看起来相当安全。但随访时间只有OSLER的11个月和ODYSSEY的78周。这太短了。防治心脏病不是一个2年的过程。
在这两个研究中，使用PCSK9抑制剂的患者报告了神经认知影响更多。这可能是重要的。认为胆固醇对脑细胞很重要是不合理的吗？在这里，让我们也意识到委婉说法。“神经认知功能”是一个花哨的说法，指的是“思考”。思考是使我们成为人类的能力。因此，从以患者为中心的角度来看，有多少人会为了可能于未来2到10年获得的好处而交换一个迟钝的头脑？
历史的疑虑
FDA应该说不的第三个理由是历史。使用冠心病药物的代用指标已被证明是一个糟糕的赌注。我们可以指出烟酸、纤维酸和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂作为这种失败的证据。尽管他汀类药物是有效降低LDL-C的药物，并已被证明在高风险患者中减少心脏事件，但没有人会反对这些药物没有重要的多效应。伊贝替尼的案例几乎不能支持LDL-C假设。在IMPROVE-IT试验中，伊贝替尼（复合终点）相对辛伐他汀的微小绝对益处是对比者效应。
分心 - 错过的好处
药物还没有准备好的第四个原因是分心的潜在有害影响和错过的好处。许多人已经提出了这样的观点，包括家族性高胆固醇血症患者，在等待FOURIER数据时应该批准PCSK9药物。当然，这是基于结果将是积极的假设。
从另一个角度来看，错过的好处是想象一下如果批准这些昂贵的药物会带来的灾难性影响。如果我们在这些药物上花费数十亿美元 - 不要有误会，如果FDA批准它们，我们将花费数十亿美元，那么这些钱（和关注力）就会从心脏病预防的许多其他方面中抽调。
看看伊贝替尼的案例，这是没有结果数据批准的最后一种药物。数十亿美元花在了对结果几乎没有影响的药物上。这些数十亿美元的好处是什么？医疗保健预算是有限的。如果我们在未经证实的药物上花钱，我们就没有将其用于心脏康复计划、公园、自行车道、学校营养计划和许多其他有用的心脏健康公共卫生项目。
2017年就要到了。我认为FDA应该抵制冲动。保护公众。不要造成伤害。
JMM
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