为什么我们仍然对抗抑郁药物的功效持怀疑态度？

只有在精神病学领域，我们才会对医学史上一项重大药物突破的治疗效果持怀疑态度，即使在其引入临床实践半个世纪后。然而，《柳叶刀》最近的一项荟萃分析揭示了精神病学必须付出巨大努力来证明这种应该是经过验证、基于证据的标准治疗的实用性。

精神病学以其不断对抗和破坏该领域的反运动而获得了可疑的荣誉。

突破之路

1955年，瑞士精神病学家罗兰·库恩被西巴-吉瓦制药公司（现已成为诺华的一部分）聘用，研究一种名为G22355的新化合物。他将这种化合物给他的诊所里一系列患有抑郁症的患者，效果惊人。然而，公司不相信他，直到西巴董事会成员、西巴-英格海姆公司的负责人罗伯特·伯尔辛格要求他用这种实验性化合物治疗他患有抑郁症的妻子。当她奇迹般地康复后，伯尔辛格要求西巴上市这种药物，于是第一种抗抑郁药物——去甲噻嗪诞生了。

根据其特征生化结构命名的其他三环抗抑郁药（TCA）紧随其后，具有不同的剂量效力和副作用，但疗效相当。这种新型“奇迹”药物的药理学使研究人员提出了抑郁症的生物胺假说。

当格舍尔和肖普森报道了他们的开创性发现，证明了这些药物的治疗机制与血清素有关时，制药公司纷纷着手开发选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）。第一个合成的血清素再摄取抑制剂是锌咪利丁，是由瑞典的阿尔维德·卡尔松（他与埃里克·坎德尔和保罗·格林加德一起获得了2000年的诺贝尔奖）在阿斯利康公司的工作中完成的。然而，由于有关吉兰-巴雷综合征的报告，它的研发被终止。大约在同一时间，莱利公司的雷·富勒、戴维·王和布赖恩·莫洛伊开发了一种最终被命名为氟西汀的化合物，在临床测试和FDA批准后，作为普罗萨克上市，并推广了抗抑郁治疗。

氟西汀的明显优势在于其疗效良好，而没有三环抗抑郁药的有害副作用。随后出现了许多SSRI（氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀），以及包括选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（雷洛西汀、米氮平）、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI；文拉法辛、去甲文拉法辛）、三重再摄取抑制剂（度洛西汀）和其他各种机制（伯匹克隆、奈法唑酮）的药物变种。

TCAs之后出现的药物并不是在具有更高疗效的新型生物靶点上发挥创新作用，而是药理学的改进，主要体现在安全性和耐受性的进步上。这种渐进改进的模式在药物开发的过程中并不罕见；原型的发现后，会对其药理特性进行改进，并提高其安全性。我们在抗精神病药物和抗焦虑药物以及抗抑郁药物上都看到了这种情况。

伦理和试验设计的失败

尽管这些药物在1990年至今的市场上丰富多样，但却发生了一些让人对它们的价值产生怀疑的事情。

在这个繁荣发展的时期，制药公司开始采取积极的市场营销策略，寻求其药物的替代适应症，进行伪装成教育项目的推广活动（例如，在豪华餐厅举办晚餐讲座），扩大与“关键意见领袖”的合作关系。所有这些都有可能引发利益冲突，并引起政府、媒体和公众的怀疑。

此外，临床研究机构的出现和临床试验第3和第4阶段使用的专业临床试验地点和国际试验地点的扩大破坏了研究的完整性，反映在安慰剂反应率上升、失败的研究、结果未能复制和活性治疗效果减小。与此同时，研究从主要以住院为主转移到门诊设置，纳入试验的患者变得更加多样化，并且转向抑郁症谱系的轻度端。

同时，带有意识形态或组织偏见的作者的评论和评论出现，质疑抗抑郁药物的疗效。精神病医师、患者和制药公司通过不慎和广泛地使用抗抑郁药物在患者中，包括青少年和儿童中，为这场争议添油加醋。

最近《柳叶刀》的大规模荟萃分析（552项研究，116,477名患者）被认为证明了所有类别的抗抑郁药物与安慰剂相比的疗效，以及某些药物相比其他药物的疗效和耐受性的优越性。虽然这项雄心勃勃的审查值得赞扬，但其中的新闻价值远远不及预期。药物与安慰剂之间的整体效果大小充其量是中等的，这一效果被上述原因所稀释。此外，活性药物比较是临时性的，不是系统性或足够严格的，无法得出坚定的结论。

对抗批评者

在最近一篇的评论中，纳西尔·格