在筛选的人在鉴定CRCPrimary防止高遗传风险识别的证据基础原理的CRCInterventions国家的CRC家族史RiskOther风险因素相关的结肠癌CarcinogenesisFamily历史的一个危险因素，铁通PredispositionDifficulties的CRCInheritance CRCMolecular活动IntroductionNatural历史家族的CRC化学预防修改行为危险因素[注：很多本摘要所用的医疗和科学术语被发现在遗传学术语NCI的词典。当一个链接词被点击的定义会出现在一个单独的窗口] [注：很多本摘要中描述的基因被发现在中曼（OMIM）数据库的在线孟德尔遗传。当OMIM出现的基因名称或条件的名称后，单击OMIM的链接，了解更多信息。]结直肠癌（CRC）是男女双方的第三大常见肿瘤。在2014年估计新发病例和死亡的CRC：[1]新情况：136,830.Deaths：50310。约75％的患者结直肠癌有偶发性疾病，具有遗传性的疾病没有明显的证据。病人的剩余25％的结直肠癌家族史的提出了一种遗传性的贡献，家庭成员之间的共同风险，或两者的组合。基因突变已被确定为在某些结肠癌容易发生家庭遗传性癌症风险的原因;这些突变估计只占5％至6％的情况下，铁通的整体。它是可能的其它未发现的基因和背景的遗传因子与非遗传风险因素一起向家族CRC的发展。 （请参阅有关大肠癌筛查的PDQ摘要;预防大肠癌，结肠癌治疗，直肠癌治疗约散发性大肠癌的更多信息。）的CRC自然史大肠肿瘤表现为肿瘤广谱，从良性生长到浸润性癌主要是上皮来源的肿瘤（如腺瘤和腺癌）。病理学家分类病变分为以下三组：非肿瘤性息肉（增生，少年，错构瘤，炎症和淋巴性息肉），它并没有被普遍认为是cancer.Neoplastic息肉的前体（腺瘤性息肉，腺瘤和）.Cancers 。研究，谁影响了幼年性息肉病，黑斑息肉综合征和增生性息肉多成员家庭的一些然而，建议增加CRC的危险[2-4]流行病学研究表明，大肠腺瘤的个人历史，在增加地方1患结肠癌的风险[5]是这个观测的两个互补的解释如下：在腺瘤可能反映了结肠的先天或后天的倾向，形成tumors.Adenomas是结肠癌的主要前驱病变。 95％以上的结直肠癌的是癌，以及约95％的这些是腺癌。它众所周知，腺瘤性息肉是良性的肿瘤，可能经历恶性转化。他们已经分为三种病理类型，随着恶性潜能：管状，绒毛状和绒毛状。虽然没有直接的证据，大多数结直肠癌发生的腺瘤，腺癌通常被认为是从腺瘤到出现时，[6-10]基于以下重要结论：结直肠肿瘤中良性和恶性组织发生[11]。当患者腺瘤。随访20年，癌症在腺瘤的部位的风险为25％，则速度比预期在正常人群要高得多。[12]腺瘤以下三个特性高度相关变换成电势癌症：[11]腺瘤内发育不良的大size.Villous pathology.The程度。此外，去除腺瘤性息肉与降低CRC发病率[13,14]虽然大多数腺瘤息肉状，扁平和沮丧病变可能比以前认识到的更为普遍。大的，平坦的，并且凹陷性病变可能更容易受到严重的发育异常，尽管这仍有待清楚地证明[15,16]专业技术可以根据需要来确定，活组织检查，并消除这些病变。[17]的分子事件相关联与结肠癌的发生​​与正常上皮腺瘤到癌与后天的分子事件相关联的过渡[18-20]这个肿瘤的发展模式是由基因变异出现在正常结肠上皮细胞，逐渐变大的大小的腺瘤和恶性肿瘤的比较推断。当一个正常的上皮细胞中克隆的方式发展到癌[21,22]至少有五到七个主要的有害分子改变，可能会出现。至少有两个主要的途径，以使这些分子事件可导致CRC校验。虽然大多数的CRC是因为，导致染色体不稳定（CIN），20％的CRC的30％显示基因甲基化的特征模式的事件，被称为的CpG岛甲基表型（CIMP），其中的一部分显示微卫星不稳定性（15 ％的CRC码）[20,23-27]的体细胞突变促进大肠癌的发病机制中的频谱很可能会远远超过以往赞赏更加广泛。综合研究测序超过13,000个基因在一系列社区康复中心的发现，肿瘤累积平均约90突变基因。六十九个基因，强调为有关大肠癌的发病机制，以及个人的CRC平均每个肿瘤9突变基因包庇。此外，研究了每个肿瘤具有独特的突变基因签名。[28]在CIN的癌症的主要变化包括广泛的变化中染色体数目（非整倍体），并在染色体上的5q的部分的分子水平频繁检测到的损失，染色体18q上，和染色体17p的;和KRAS基因的突变。参与这些染色体损失的重要基因APC（5Q），DCC/ MADH2/ MADH4（18Q）和TP53（17P）[19,29]和染色体的损失与不稳定的分子和染色体水平相关。[20 〕其中，在结肠直肠肿瘤发展途径的最早的事件是在APC基因，这似乎是与它在诱发同种系APC突变结直肠肿瘤的人的重要作用是一致的损失。 DNA损伤修复基因的获得性或遗传突变也起到诱发结肠上皮细胞的突变作用。另外，该​​发生体细胞突变和突变的肿瘤获取可能影响肿瘤生长或肿瘤的病理变化的类型的速率的特定类型的特定基因。[29]例如，速率腺瘤到癌的进展出现要快于微卫星不稳定的肿瘤微卫星稳定的肿瘤相比。特性的组织学变化，如​​增加粘蛋白的生产可以在肿瘤中，展示微卫星不稳定性（MSI）中可以看出，这表明至少有一些分子事件向肿瘤的组织学特征。微星癌症的主要特点是，他们的肿瘤具有基本完好染色体的补充，而且，由于在DNA错配修复缺陷（MMR）系统，他们更容易获得在重要的肿瘤相关基因的突变导致了细胞相比，这有一个有效的DNA MMR系统。这些类型的癌症是可检测的，在分子水平上通过改变在重复，通常发生在整个基因组中，被称为DNA微卫星DNA的单位。从继承的CRC综合征的研究得到的知识提供了有关该介导肿瘤发生和肿瘤进展的人没有生殖细胞异常的分子事件的重要线索。其中在大肠癌的肿瘤进展的途径（MSI和CIN）的最早的事件是在APC基因产物，它似乎是与它在易感与种系APC突变结直肠肿瘤的人的重要作用是一致的功能丧失。家族史的危险因素CRC部分结直肠癌家族史的最早研究的是那些犹他家庭的报道了死亡人数较高的CRC（3.9％）患者的一级亲属谁从CRC死亡比在其中性别相匹配，年龄匹配的对照组（1.2％）。[30]这种差异已被复制在一直发现，受影响的情况下，一级亲属本身在两倍到三倍CRC的危险性增加了大量的研究。尽管不同的研究设计（病例对照研究，队列研究），抽样框，样本大小，数据验证，分析方法，和国家的方法，其中的研究起源，风险的大小是一致的[31-36]人口为基础的研究显示为结肠癌患者的近亲属，开发的CRC和其他癌症的家族关系。[37]从癌症家庭诊所的患者群使用的数据，CRC校验码不同的家族史类别的相对和绝对风险估计（见表1 ）[38,39]的家族CRC发病风险的系统回顾和荟萃分析报道。纳入分析[39]24研究中，除了一个报道结直肠癌的风险增加，如果有受影响的一级亲属的。在集中研究的相对危险度（RR）为铁通为2.25（95％信心区间[CI]为2.00-2.53），如果有一个受影响的一级家属。在8月11日的研究，如果该指数出现癌症的结肠，风险比，如果它出现在直肠略高。汇总分析揭示了RR结肠癌的亲戚和直肠癌患者2.42（95％CI，2.20-2.65）和1.89（95％CI，1.62-2.21），分别为。该分析没有发现在RR为结肠癌的差异基础上的肿瘤（右侧与左侧）的位置。受影响的家庭成员及年龄在癌症诊断数量与CRC风险相关。在研究中使用的CRC报告一级亲属不止一个，RR为3.76（95％CI，2.56-5.51）。被观察到的最高的RR当指数的情况下被诊断为个人年龄小于45岁，确诊为年龄在45至59岁，以及60岁或以上，分别为年龄确诊病例指数的家属指数病例的家庭成员（RR = ，3.87，95％CI，2.40-6.22与RR，2.25，95％CI，1.85-2.72与RR，1.82，95％CI，1.47-2.25）。在此荟萃分析，大肠癌的家族风险与腺瘤一级相对于关联分析。汇总分析论证的RR为1.99的CRC（95％CI，1.55-2.55）的人谁了一级亲属患有腺瘤。[39]这一发现已经被证实[40]其他研究报告称，年龄在腺瘤的诊断影响CRC发病风险，年龄较轻，在更高的RR相关腺瘤的诊断[41,42]与任何荟萃分析，有可能是会影响分析的结果，其中包括完整的和潜在的偏见研究非随机的确定包括在内;发表偏倚;并且相对于设计研究，目标人群，并控制选择之间的异质性。这项研究是钢筋，有在两个CRC和腺瘤的诊断家族性CRC发病风险，年龄在显著协会，以及受影响的家庭成员的多样性。表1估计的相对和绝对患结肠癌的风险（CRC） CRC家族史相对风险[39]儿童权利委员会的绝对风险（％）按年龄79有雅没有家庭history14aOne一级亲属有CRC2.3（95％CI，2.0-2.5）9bMore以上的一级亲属有crc4。 3（95％CI，3.0-6.1）16bOne影响一级亲属才45岁y3.9诊断与华润（95％CI，2.4-6.2）15bOne一级亲属有大肠癌adenoma2.0（95％CI：1.6 -2.6）8bCI=置信区间。威刚的监测，流行病学和最终结果数据库。铁通与受影响的个人的亲属绝对b立法风险，使用了CRC的相对风险[39]和CRC的年龄79 yearsa的绝对风险计算。当家族史包括两个或更多的亲属具有CRC，遗传综合征的可能性大大增加。在此评价中的第一个步骤是在家族病史的详细审查，以确定受影响的亲属的数量，它们之间的相互关系，在年龄在该CRC被诊断，多原发结直肠癌的存在和任何其它存在癌症（如子宫内膜癌），与遗传性CRC综合征一致。 （请参阅本摘要的主要遗传综合征部分获取更多信息。）青年组谁汇报CRC的阳性家族史更可能代表了高风险的血统比年长的人谁报告有阳性家族史。[43]电脑车型现已估算铁通发展的可能性。这些模型可以提供遗传咨询，以在平均风险和患癌症的高危人群有帮助的。至少有三个验证模型也可用于预测携带突变的错配修复基因的概率[44-46]图1可以看出，出现在各个家庭风险设置结肠癌病例的类型。  与CRC风险已确定的相关CRC易感性几个基因遗传;这些细节在这个总结的结肠癌基因节所述。已知会导致易患CRC几乎所有的基因突变是遗传的常染色体显性方式[48]迄今，常染色体隐性遗传，MYH相关性息肉病（MAP）的至少一个实例中，已被确定。 （请参阅本摘要的详细信息MYH-相关性息肉病[地图]部分）。因此，该建议常染色体显性遗传癌症体质的继承了家族特征，并有一个癌症易感基因突变可能存在高风险的重要指标。这些措施包括以下内容：癌症易感性的常染色体显性遗传条件下垂直传播。 （垂直传播是指在连续几代遗传倾向的存在。）的男性和女性50％的遗传风险。当家长携带一种常染色体显性遗传倾向，每个孩子都有继承倾向的50％的机会。风险是相同的男性和女性儿童。其他临床特征也表明遗传风险：人们有遗传倾向的癌症通常发生在较早的年龄比散发（非遗传）的情况。易患CRC可以包括易患其他癌症，如子宫内膜癌，在这个总结的主要遗传综合征部分详述。此外，两个或更多的原发癌，可能会发生在一个单一的个体。这些可以是相同的类型（例如，两个独立的主循环冗余校验）或不同类型（例如，结肠直肠癌和子宫内膜癌中的同一个体）的原发癌的多原发癌。非肿瘤性肠外特征的存在可能意味着一种遗传性结肠癌易感综合征（如视网膜色素上皮和desmoids在家族性腺瘤性息肉病先天性肥厚[FAP]）。一种罕见的肿瘤（如肾上腺皮质，皮脂腺癌，壶腹部，和小肠）可以作为一个线索遗传性癌症综合征，如李弗劳明或多发性息肉FAP.The存在可能暗示一种遗传性结肠癌易感综合征的存在。如易感性oligopolyposis（如10-15几个息肉）已变得很明显，临床医生，特别是胃肠内镜，越来越多地考虑的遗传条件，如AFAP，MYH相关性息肉病和POLD1/极点的可能性，即使当家族史出现完全是消极的。因为oligopolyposis还涉及多种病理（包括错构瘤，无梗锯齿状息肉，和固着锯齿状腺瘤），小心注意息肉数目和息肉组织学有助于确定基因检测和/或进一步的临床评价是否适当。遗传性CRC有两个充分描述的形式：FAP（包括息肉病[AFAP]的衰减形式），因的种系突变的APC基因，[49-56]和Lynch综合征（LS）（也称为遗传性非息肉性大肠癌[HNPCC）]，这是造成DNA的MMR基因胚系突变[57-60]许多其他家庭表现出的CRC和/或腺瘤的聚集，但没有具有可识别的遗传性综合征明显的关联，并统称为家族的CRC [48]难以确定的CRC风险的家族史家族史数据的准确性和完整性，必须考虑到使用的家族史，以评估在临床实践中，并确定适当的为癌症研究家庭的个人风险。据报道家族史可能是错误的，或者一个人可能不知道的亲属患有癌症的。[61]另外，小户型大小和过早死亡可能会限制信息如何家族史可能。此外，由于不完全外显率，有些人可能携带有遗传倾向的CRC，但不患癌症，给人跳过几代人的印象家谱。结肠癌的患者报告的家族史精度已经被证明是良好的，但它不是最佳的。病人报告应当通过获得病历只要有可能，特别是对生殖道的癌症可能相关识别LS的风险进行验证。 （请参考关于癌症遗传学风险评估和咨询的人格诊断问卷汇总家庭历史部分的准确度以获取更多信息。）的其他危险因素，可能会影响到腺瘤性息肉和CRC风险的发展铁通其他危险因素包括饮食习惯，使用非甾体抗炎药（NSAIDs），吸烟，结肠镜检查与切除腺瘤性息肉，和体力活动。即使在LS，结肠癌的遗传性，吸烟已被证实为大肠腺瘤发展的危险因素。[62]（请参阅本摘要的Lynch综合征[位置]部分获取更多信息）。 （请参阅预防大肠癌的PDQ摘要获取更多信息。）干预具体而言，知道一个人是因为生殖系异常增加结直肠癌的风险是最有用的知识可以用来防止开发癌症或癌症相关的发病率和死亡率，一旦它已经开发。同时人们也可以利用这些信息进行计划生育，对工作和退休等重要人生决定的决定，预防通常是关注的中心。本节介绍的筛选：在没有症状的CRC及其前体（即腺瘤性息肉）测试，以确定人的发展的CRC的概率增加。那些有异常应进行诊断测试，看看他们是否有隐匿性癌症，其次是治疗，如果患者或其前体被发现。总之，这组活动的目的是既防止大肠癌的发展被发现和消除它的前体，腺瘤性息肉，或通过早期发现和治疗增加治愈的可能性。在高风险的证候，如LS或FAP的背景下，监视意味着检查病人在其中腺瘤或癌的发生很有可能，而且检查是早期发现进行。它不筛选传统意义上的。筛选与监测的术语的含义已经演变随着时间的推移和他们在这个总结的用法可能会与其他肿瘤学和流行病学背景是一致的。一级预防（消除风险基因的人增加大肠癌的原因）是在本节后面讨论。证据基础目前，还没有公布的国家随机对照监测试验在人结直肠癌的遗传风险增加和少数控制的比较。虽然有一个无臂的监视随机试验是不可行的，有必要对设计良好的研究比较各种监测方法或不同的程序之间的时间段。一项观察性研究，相较监视系统的科目unsurveilled（​​可选择）控制评价了15年的经验与252亲戚的LS，119人拒绝监督的风险。八133（6％）开发的CRC的监视系统的组中，与在unsurveilled组19例（16％，P= 0.014）相比，[63]但一般情况下，人的遗传风险已经被排除在临床试验已经公布迄今CRC筛选，所以它是无法估计的有效性通过亚组分析。因此，预防这些患者不能基于效能的有力证据，表明筛查和监测指南时，如通常依赖于通过专家组。鉴于这些考虑，临床决策是基于临床判断。这些决定考虑到生物和各种遗传性疾病的临床表现，并与患者的平均风险可能纬线，对他们来说筛分已知是有效的。筛选的平均风险人群的有效性的证据基础（没有明显的遗传风险）为基准进行考虑的方针，以人的风险增加。 （请参考上筛选大肠癌有关详细信息，PDQ摘要。）事实上，一般危险人群的筛查降低来自CRC死亡风险形成的基础，在CRC的高遗传风险的人，建议监测。至于逻辑，因为这种方法似乎监测随机试验并未在这个特殊的人群进行的，但观察性研究的家庭进行了LS[64,65]和FAP的[66]支持监测的价值。这些研究表明，对早期阶段的转变，在诊断和相应减少结直肠癌死亡率结肠镜检查发现的肿瘤之一。 （请参阅本摘要的主要遗传综合征部分，了解有关监控高风险人群的更多信息。）理由进行适当的筛选甄别广泛接受的标准（1-3下）适用于尽可能多的疾病，具有很强的遗传成分（更不是相对或者一个受影响的一级1一级亲属确诊时年龄小于60岁），因为他们做其他疾病[67,68]的附加条件（4,5）的下方添加。的[69]高负担患，发病率，死亡率和的function.A筛分试验损耗是足够灵敏，特异，安全，方便，并inexpensive.Evidence的术语治疗疾病时，它被早期发现，通过筛选，结果在一个更好的预后比治疗后，它在多大程度上筛查和治疗做了筛选试验确实利大于弊harm.The价值判断检测的，因为symptoms.Evidence的。这些标准的，所述第一和第二满意的遗传决定的CRC校验。筛选（标准4）的危害，特别是主要诊断结肠镜检查（穿孔和大出血）的并发症，也是已知的。证据表明，早期干预，从而获得更好的效果（标准3）是有限的，但建议的好处。在LS的设置一项研究发现较早阶段/局部的肿瘤，在筛选的个体。[63]在CRC临床标准高遗传风险的人的基本信息可以被用来确定谁是候选基因测试的人，以确定是否一个遗传易感性铁通存在。这些标准包括以下内容：铁通的家族史和/或息肉（尤其是oligopolyposis）。多在中已知综合征的亲属符合其他癌症的CRC.Existence病人原发癌引起结直肠癌的遗传风险，如子宫内膜cancer.Early年龄的CRC诊断。当这些人确定后，针对患者情况，选择被考虑。 （请参阅本摘要的具体干预个人的证候信息的主要遗传综合征节）。此时，利用突变的检测，以确定遗传易感性的CRC，不建议作为一般人群的筛选措施。在APC的肿瘤抑制基因和LS-MMR相关基因和电流测试策略的灵敏度有限突变的稀有性使一般人群的检测潜在的误导性和不符合成本效益。为监视在FAP和LS比较详细的建议已经由代表不同的医疗专业和一些社会组织提供的。下面的指南都一应俱全通过国家指南交换：美国癌症协会[70]美国Multisociety（美国胃肠病学会和美国胃肠内镜协会）工作组结直肠癌[71]美国结肠癌的社会与直肠外科医师。 [72]美国国家综合癌症网络。[73]基因点评。对于建议的证据基础，一般包括陈述或指引内。在许多情况下，这些准则反映专家意见搁在了很少的随机前瞻性试验研究。一级预防的平均风险的人的家族性CRC化学预防的观察性研究表明，使用一些药物和补品（NSAID类药物，雌激素，叶酸和钙）可能影响儿童权利的发展。[74]（参见PDQ摘要预防大肠癌的更多信息。）没有证据的说服力，足以导致专家小组建议这些药物和补充，特别是防止儿童权利委员会，并很少有研究专门招收患有遗传倾向的CRC校验码。虽然抗氧化剂假设，以预防癌症，抗氧化维生素的随机对照试验（β胡萝卜素，维生素C和维生素E）展示在CRC发病率没有影响。[75]（请参阅干预/ FAP部分和化学预防中的LS修改行为危险因素的饮食和行为的几个组件在这个总结的关于化学预防的详细信息的主要遗传综合征章节。）部分已经提出，不同级别的一致性，是危险因素的CRC。 （请参阅PDQ总结预防大肠癌的更多信息。）这些生活方式的因素可能代表预防潜在的手段。[74,76,77]专家小组对不同证据的一些组件的解释。鲜为人知的是，这些相同的因素，无论是在保护人的CRC的基因风险增加。在一个病例对照研究中，体力活动，高热量摄入，低的蔬菜摄入量低的水平显著与癌症风险的人结直肠癌的家族史，但表现出人与家族病史无关，尽管足够的统计力量。