源于上世纪初的微生物理论而于近年发展的微生态制剂在临床上广泛应用，借以调整微生态失调，保持生态平衡，促进内环境的稳定，控制某些感染性、菌群生态失调、菌群定位转移所相关的多种胃肠道疾病。本文剖析此类药物的分类、作用、评价和应用原则，为临床提供较为丰厚的信息。方法：综述国内外医药学文献。结论：鉴于微生态制剂上市历程尚短，对其药动学、体内过程、临床疗效等参数，迄今为止的报道甚少，尚有待于循证医学的多中心、大样本的研究结果所证实。

[关键词]微生态制剂；益生菌；腹泻；肠应激综合征；进展正常人体胃肠道内有400～500种菌群(细菌、真菌、病毒)寄生，总重约1.2kg，占人体微生物总量的78.6％，其共同生长，相互依赖和制约。许多有益的细菌(益生菌)可制约致病菌和过路菌的繁殖，减少肠内毒素的生成，维持肠道正常菌群的平衡，调节免疫功能；同时也促进人体对营养物质的吸收。

微生态制剂亦称微生态调节剂(Microecologiaomodulator)，是根据微生态学原理，通过调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主的健康水平，利用对宿主有益的正常微生物或促进物质所制成的制剂。

若追寻微生态制剂的理论可上朔至20世纪初，当时的俄国微生物学家通过研究，破译以酸奶促进人体长寿的秘诀，发表著名的《生命增长的调节剂》一书。但始作为一类新型治疗药，则源于近15年。利用微生态制剂来重建人体尤其是肠内的菌群平衡，促进内环境的稳定，控制某些感染性、菌群生态失调、菌群失调、菌群定位转移所相关的多种胃肠道疾病。

1微生态制剂的分类

系指活菌或死菌包含其产物的细菌，能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂。常见的菌株包括：①乳酸菌(乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、粪链球菌、枯草杆菌)；②芽孢杆菌(蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌)；③非常驻菌(丁酸梭菌、酪酸梭菌)。剂型分为固态(胶囊、颗粒、片剂)和液态(口服液、发酵乳)，根据所含菌种数可分为多联活菌制剂和单菌制剂。

是指一类非消化性的物质，但可作为底物被肠道正常菌群利用，能够选择性地刺激肠内一种或几种有益的细菌生长的繁殖，抑制有害细菌生长的菌种，对宿主健康具有有益作用。此类物质是寡糖类，分为低聚糖类(水苏糖、大豆低聚糖、玉米低聚糖、乳果糖、蔗糖寡聚糖、棉子蔗糖寡聚糖、异麦芽低聚糖)、生物促进剂(双歧因子)和中药促进剂(阿胶、刺五加、五味子、党参)。

又称为合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入维生素、微量元素等。其既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择性地增加这种菌的数量，使益生作用更显著持久。合生元既可发挥益生菌的生理活性，又可选择性地增加这种细菌的数量，使益生作用更显著。

微生态制剂的主要作用可囊括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养”[1～2]。

2.1保护：利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞相互作用而密切结合，与其他厌氧菌一起占据肠黏膜表面，共同形成一道生物学屏障，提高上皮细胞的防御能力，而其代谢产物如小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质形成了一个化学屏障，阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵[3]。如双歧杆菌通过与肠黏膜上皮细胞相结合，形成生物屏障，阻止致病菌侵入和繁殖。

2.2免疫：肠道炎症通常伴随着肠道菌群失衡，可诱发人体免疫系统对肠道菌群产生强烈的免疫应答，后者又进一步加重了菌群失衡。口服微生态制剂可打断上述恶性循环，恢复肠道正常菌群[4]。同时增强体液免疫和细胞免疫，提高巨嗜细胞的吞噬活性。

2.3抑制或拮抗致病菌：微生态制剂在肠道可产生有机酸、游离脂肪酸、氨和过氧化氢，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。国外已证明唾液型乳酸杆菌UCC118可产生ABP-118，后者是一种对热稳定的抗生素，具有抗菌活性[5]。另复方嗜酸乳杆菌、乳酸菌、乳酸菌素在肠内可抑制腐败菌的繁殖，防止肠内蛋白质的发酵，减少产气；地衣芽胞杆菌可拮抗葡萄球菌、酵母菌的生长，但抑菌力微弱。

2.4平衡：通过对酶促作用，增强乳糖消化和刺激肠黏膜乳糖酶的活性，双岐三联活菌胶囊、酪酸梭菌双岐二联活菌胶囊、蜡样芽胞杆菌等，在肠内补充正常的生理细菌，维持肠道正常菌群的平衡，抑制腐败菌或致病菌的生长，减少肠道内毒素的生成和与之受体的结合，达到止泻目的。

2.5 营养：益生菌可参与多种维生素代谢，产生维生素B、生物素、叶酸、烟酸、泛酸等供人体所需。如乳酸菌发酵可产生乳酸，提高钙、磷的利用和铁、维生素D的吸收；乳酸菌发酵乳糖产半板乳糖，构成脑神经系统脂类。

补充微生态制剂可增加肠道内正常菌群浓度，从而预防或纠正机体营养不良，与之相关的微生态免疫营养学也应运而生[6]。

2.6抗肿瘤：益生菌通过抑制将前致癌物转化为活性致癌物的细菌生长，直接抑制肿瘤细胞的生长；或并使结肠癌有关酶(硝基还原酶、β-葡萄糖苷酸酶)活性降低；或与活性致癌物结合而抑制其吸收等方式抑制肿瘤的发生。

2.7保护肝脏功能：益生菌可利用、吸收肠道内含氮有害物质，抑制产胺的腐败菌，减少内毒素来源和对肝脏的损害，并降低肠道内酸度，而达到降低血氨保护肝脏功能。

2.8降低血脂：乳酸菌可产生3-羟基-3-甲基戊二酸，抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Ccoenzyme A Reductase)的活性；同时发酵乳中的乳清酸衍生的代谢物可降低胆固醇(CH)浓度，或由于乳酸菌可将胆固醇有效果的同化而使之不能进入血液中。

腹泻病因复杂，来势凶猛，但类型多，一般可分为感染性、炎症性、消化性、应激性、激素性和菌群失调性腹泻，后者多因长期口服广谱抗生素、肾上腺皮质激素而诱发。微生态制剂通过增加腹泻者肠道内有益菌的数量和活力，抑制致病菌的生长，以恢复正常的菌群平衡，达到缓解腹泻症状效果，对成人或小儿细菌性腹泻、菌痢、顽固性难治性腹泻均有良好的预防和治疗作用。国外研究显示，嗜酸性乳杆菌治疗可使儿童轮状病毒感染性腹泻迅速恢复，患者的平均病程及平均住院天数均明显缩短[７]。国内将132 例真菌性肠炎者随机分成2 组，治疗组使用微生态制剂治疗，对照组使用抗真菌药治疗，两组霉菌性肠炎者在疗程结束后总治愈率分别为97.1％和100％[８]，治疗组和对照组不良反应发生率为1.5％和23.4％，微生态制剂对真菌性肠炎疗效确切，且无明显的不良反应。

近年来，由于抗生素的滥用，抗生素相关性腹泻(AAD)也渐被临床所重视，微生态制剂可有效地防治AAD。国外学者所做的Meta分析也表明微生态制剂可防止AAD的发生[９]。微生态制剂用于广谱抗生素所致及危重病者中存在的肠道菌群失调，同时使用抗生素和微生态制剂是否会影响活菌制剂的功效及活菌制剂中是否会有耐药因子传递给人体中其他细菌，造成耐药因子扩散是微生态制剂对抗生素耐受性的两个关键问题，如培菲康、妈咪爱不宜与抗菌药配伍；整肠生可与庆大霉素、头孢噻肟配伍，不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四环素配伍[10]。

3.2肠应激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)

IBS为伴有腹痛和结肠功能紊乱的常见病，其特征是无感染或炎症的存在，但原因不明确，饮食、生活方式、感染和无关的炎症均被认为是潜在的致病因素，尤其与痢疾、受寒、进食过凉有直接的相关性[11]。IBS发病率高，为胃肠疾病的10％～20％，西方人群为8％～23％，中国人群为7.2％，其中以女性约占75％。依据症状的表现，IBS分为数种类型，一类以便秘为主；另一类以腹泻为主，再一类两者症状兼而有之，3种类型的比例分别为28％、29％和33％，其中58％的女性的主要症状为腹泻，50％～60％存在菌群失调[12]。

国外报道，40 例IBS者分成2 组，治疗组20 例服用乳杆菌制剂，对照组20 例口服安慰剂，连续4wk。结果治疗组20例腹痛消失，6例便秘正常化，95％症状改善，而安慰剂组仅有11例腹痛消失[13]。

3.3炎症性肠病(Inflammation Bowel Direases，IBD)

炎症性肠病包括克隆病和溃疡性结肠炎，这2种疾病可能与肠道微生态菌群紊乱有关[14]。国外观察非致病性酵母菌borlardii 对克隆病的治疗作用，对临床缓解期的32 例患者应用5－氨基水杨酸或5－氨基水杨酸加用酵母菌borlardii 治疗6个月，结果显示，单独应用5－氨基水杨酸组复发率为37.5％，而与微生态制剂合用的患者中克隆病的复发率仅为6.25％[15]，提示微生态制剂可作为溃疡性结肠炎和克隆病维持治疗。另一途径在缓解期给予患者口服微生态制剂，可与5－氨基水杨酸一样起到防止溃疡性结肠炎复发的效果[16]。

3.4 幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori Infection)

体外研究显示[17]，唾液乳杆菌在体外可抑制Hp的黏附作用及IL－8的分泌，在预先接种唾液乳杆菌的大鼠胃内Hp不能定植到胃黏膜表面。另一方面，三联疗法被认为是治疗Hp 的金标准，但胃肠道的不良反应是主要问题。微生态制剂可减少或阻止这些药物相关性临床表现。国外对60 例无症状Hp 感染者随机应用克拉霉素、替硝唑、雷贝拉唑治疗1wk及乳酸杆菌或安慰剂治疗2wk，并随访3wk，结果显示，乳酸杆菌可明显减轻腹泻、恶心、味觉障碍等不良反应[18]。

益生菌可使与结肠癌有关的酶(如7α－羟化酶、β－葡萄糖苷酸酶、硝基还原酶等) 的活性显著降低[19]，从而降低肿瘤发生的危险性，国外发现保加利亚杆菌和嗜热链球菌可能降低粪便中酶类、诱变剂、次级胆盐等致癌因[20]。

3.6肝硬化(Cirrhosis of the Liver)

肝硬化者存在菌群失调并伴有不同程度的内毒素血症，且这种菌群失调与肝功能损害程度成正比。微生态制剂可减轻肝硬化时细胞损伤及细胞器变形程度， 减慢假小叶的形成速度以及改善肠黏膜功能 ，改善肝硬化患者症状，促进黄疸消退，降低患者AST并增高白蛋白，消除内毒素血症，同时可升高双歧杆菌与大肠杆菌比值，对肝硬化的并发症如肝性脑病、自发性腹膜炎也有一定的防治作用[21]。国内研究了嗜酸乳杆菌制剂对肝硬化者肠道症状、血氨及血浆内毒素的影响，认为嗜酸乳杆菌能显著改善肝硬化者肠道症状、并降低血氨及血浆内毒素的水平。

(1)微生态制剂对由细菌或病毒引起的感染性腹泻的早期不宜应用，此时应用无效；在使用抗感染药和抗病毒药后期，可辅助给予，以恢复菌群的平衡。

(2)依照临床特征来合理选用，如需尽快建立一个肠道正常菌群，宜用双岐三联活菌胶囊(培菲康)，其所含的粪链球菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌分别定植在肠道上、中、下部位，迅速繁殖，作用快而持久，在整个肠道形成一道屏障；或选用金双歧，亦为长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌的三联活菌制剂，其中长双歧杆菌更适宜国人。对痉挛性和功能性便秘者，可选用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、乳酸菌、乳酸菌素等，其成分为乳酸菌、双歧杆菌，在繁殖中会产生有机酸，使肠管水分的分泌增加，同时肠道的酸性降低，促使大便中水量增多而使粪便易于排出。对伪膜性肠炎或食物中毒，可首选酪酸菌，其耐酸且抗腐败性强。

(3)微生态制剂大多数为细菌或蛋白，在服用时宜注意过敏反应。另微生态制剂口服后对抗生素的耐药性是否转移？目前的研究暂时表明，除少数乳酸菌的抗药基因由编码而可在远源细菌转移外，大多数乳酸菌、双歧杆菌的耐药性为非转移的。但鉴于缺乏大样本循证医学的研究结论，迄今仅为推论。

(4)有些微生态制剂要求冷处(2～10℃)下保存，如双岐三联活菌胶囊(培菲康)。

(5)有些活菌不耐酸，宜在餐前30min服用，如双歧杆菌活菌(丽珠肠乐)；大多数微生态制剂不耐热，服用时不宜以热水送服，宜选用温水。

(6)一般不宜与抗生素、抗菌药、黄连素、活性碳、鞣酸蛋白、铋剂、氢氧化铝同服，以免杀灭菌株或减弱药效，可间隔时间约2h。但死菌制剂[22]和地衣芽胞杆菌、酪酸菌可与抗生素等联合应用。

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