甲亢治疗的主要目的在于降低血中甲状腺激素的浓度,重新建立机体正常的代谢状态。目前控制甲亢征群的基本方法有3种:①抗甲状腺药物及辅助药物的治 疗;②放射性碘(131Ⅰ)治疗;③手术治疗。三者各有利弊,选择治疗方案前,必须慎重考虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因素。
ATD治疗目前在国内应用最广。它的优点在于剂量调整比较方便,价格低廉,无需特殊设备,治疗后持续性甲减的发生率低;缺点是疗程较长,停药后复发率高, 有时可产生较严重的药物副反应。
(1)药物种类:抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物;它又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两种,前者有甲硫氧嘧啶(MTU)和丙硫氧嘧啶(PTU);后者有甲巯 咪唑即他巴唑和卡比马唑即甲亢平。目前国内使用最多的是丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(他巴唑)。
(2)药理作用机制:此类药物的作用机制还未完全阐明,目前认为主要是通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性,起到阻止甲状腺激素合成的作用。大致通过 以下环节发挥作用:
①抑制甲状腺内碘与酪氨酸的结合,即抑制一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的形成。
③丙硫氧嘧啶(PTU)还能阻止外周组织中的T4向T3转化。这一作用与剂量成正相关性,当剂量大于600mg/d时比较明显。
④此组药物还可轻度抑制免疫球蛋白的生成,从而使甲状腺中的淋巴细胞减少,血循环中的TRAb下降。
(3)体内过程和作用:硫脲类药物口服后吸收迅速,20~30min即开始出现于血中,2h内浓度达高峰;可分布于全身各组织,但以甲状腺中的浓度最 高。此药能通过胎盘,妊娠时慎用;乳汁中的浓度也高,故哺乳期禁用;主要在肝脏代谢,约60%被破坏,部分结合葡萄糖醛酸后排出;代谢较快,作用时间不 长。丙硫氧嘧啶(PTU)在体内的半衰期仅为90s,甲巯咪唑(他巴唑)为6h,但血浆中的药物浓度与其作用的持续时间,关系并不密切,因为硫脲类药物是 在甲状腺内逐渐累积后发生效应的。
由于硫脲类药物只能抑制甲状腺激素的合成而不抑制其释放,故用药后只有等甲状腺内原已合成的激素逐渐释放、代谢以后才能发挥效能,所以通常在用药后 2~3周症状才开始好转。碘剂能增加甲状腺内激素的储量,故治疗早期用碘剂会延迟硫脲类药物起效的时间。使用硫脲类后由于甲状腺激素减少,血中TSH的浓 度会增高,因此有时会加重甲状腺肿大和突眼症。如硫脲类过量,可能引起甲减症状。
(5)剂量与疗程:硫脲类治疗的总疗程至少为2年,大致可分为3个阶段。
①初治阶段:初治剂量需根据病情而定。对于症状严重或甲状腺肿大明显者,剂量应偏大;症状较轻、TGAb和TMAb的滴度极高、突眼明显及合并妊娠 者,剂量应偏小。一般而言,对不同程度的患者,甲巯咪唑(thiamazole,tapazole,他巴唑)20~60mg/d;PTU 200~600mg/d较为适宜,均分3~4次服用。
初治阶段一般为1~3个月,症状常于2~3周开始缓解,如果服药3个月症状仍无改善时,应考虑加大剂量,并检查有无干扰因素,例如服药不规则,以及服 用碘剂、感染等应激情况。
多数患者经3个月治疗后,多食、多汗、烦躁等症状明显改善,体重渐增,但能否进入减量阶段仍需根据具体情况而定,下列条件可供参考;上述症状明显改 善,甲状腺开始缩小,颈部及心前区杂音减弱;FT4、TT4及T3均降至临界范围;在停用受体阻滞剂的情况下,静卧时心率稳定在80次/s左右。
②减量阶段:符合上述条件进入减量阶段后,可将药物剂量减少1/3,减量后观察2~4周,若病情稳定则再递减1/3,并密切观察。减量不能过急,当 症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定2~4周。
经1~3个月的减量后,若病情仍保持稳定,便开始进入维持量阶段,下列条件可供参考;甲亢的症状、体征基本恢复正常,并稳定至少2周;FT4、TT4 及T3均在正常范围;超敏TSH上升至正常范围;在停用受体阻滞剂的情况下,日常生活时心率能稳定在85次/s以下。
③维持阶段:维持剂量的大小需根据个体情况而定,每个病人均可探索一个适合自己的剂量。患者可按照减量阶段的方法递减用药剂量,当减至某一剂量不能再 减时(否则就出现症状反跳),即为该患者的维持剂量。实践证明,多数患者的维持量为甲巯咪唑(他巴唑)2.5~10mg/d,PTU 25~100mg/d。维持阶段至少1年。
④停药:一般用药2年后才考虑停药,停药时须符合下列条件;各种症状、体征消失,病情稳定至少达1年;FT4,TT4,T3,超敏TSH等指标皆完全 恢复正常至少达1年;至少连续两次TRAb检测为阴性,两次的间隔期为3~6个月;平时所需的维持剂量甲巯咪唑(他巴 唑)5mg/d,PTU50mg/d。
在整个用药过程中应每隔2~3个月复查甲状腺激素的水平,除可用于判断疗效,还用于防止硫脲类过量引起的药物性甲减;若出现甲减应及时减量。经上述系 统性治疗后,多数患者能康复,但对于伴有各种并发症及病情较重的患者,必须根据具体病情综合治疗,此时医师的临床经验甚为重要。
(6)药物副反应:抗甲状腺药物最常见的副反应为皮疹、肝脏损害、粒细胞减少或缺乏症,其中以粒细胞缺乏症最易漏诊,危害极大。
①硫脲类药物对粒细胞的毒副作用:此项副作用的发生率较低,但后果严重。
A.粒细胞缺乏症:指中性粒细胞的绝对数0.5109/L。多发生在服药后4~16周,病情凶险,预后较差,故在服药期间必须定期随访白细 胞的计数和分类,初治阶段每周1~2次,3个月后每2周1次,并嘱患者在用药期间如有发热、喉痛、肌肉酸痛等症状,应马上复诊。一旦确诊为粒细胞缺乏症, 应立即予以严密消毒隔离,并用抗生素、促粒细胞生成药物、糖皮质激素等治疗。病情恢复后禁用硫脲类药物。
B.粒细胞减少症:较为常见。指白细胞数3.5109/L,或中性粒细胞1.5109/L。因为许多甲亢患者原来粒细胞就偏低, 经硫脲类药物治疗后,粒细胞可进一步降低,此时应严密监测血象,必要时可减少用药剂量或改用另一种制剂。在多数情况下,粒细胞降低仅为暂时性的,以后又能 回升;少数患者则会继续降低。一般情况下白细胞数3.0109/L,或中性粒细胞数1.5109/L时,应停药观察并采取必要措施。 待粒细胞回升后,尽量避免再用硫脲类。
②皮疹:部分患者在初治阶段可出现各种不同类型的皮疹,大多数轻微。一般情况下,不必停药,可与抗组胺药同服,如有较严重的剥脱性皮炎,必须停药并及 早采用糖皮质激素治疗。
③药物的其他毒性反应:较少见,包括关节炎、肌痛、神经炎、眩晕、血小板减少、胆汁淤积性肝炎、脱发、毛发色素异常、味觉丧失、淋巴结和唾液腺肿大、 水肿、结节性多动脉炎、红斑狼疮样综合征、中毒性精神病等。
①肾上腺素受体阻滞剂:目前受体阻滞剂是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物,它虽然不能缩短甲亢的病程,但却能有效而迅速地控制高代谢征群,其中普 萘洛尔(心得安)最常用。普萘洛尔(心得安)不仅能有效地控制高代谢征群,还能通过抑制5-单碘脱碘酶来阻止外周血中的T4向T3转化。用法是 20~90mg/d,分2~3次口服,剂量应根据患者的心率来调整。普萘洛尔不仅用于甲亢患者的长期辅助治疗,还广泛用于治疗甲亢危象、甲状腺的术前准备 和术中应激等。近来美托洛尔(倍他乐克)也较常用,此药亦能通过抑制单碘脱碘酶阻止T4向T3转化。此类药物对有支气管哮喘、心脏传导阻滞、充血性心力衰 竭等,以及甲亢妊娠分娩前的患者应慎用。
②甲状腺素片:关于使用抗甲状腺药物(ATD)的同时是否可合用甲状腺素片,目前争议较大。反对者认为甲亢患者再服用甲状腺激素会加重病情;支持者认 为经抗甲状腺药物(ATD)治疗后血中TSH的浓度逐渐回升,而TSH能加重突眼和甲状腺肿,因此少量服用甲状腺素片可抑制TSH回升的速度,防止突眼的 发生或恶化。另有报道称,合用甲状腺素片后甲亢的复发率比单用ATD者低。笔者认为服用ATD 2~3周后,加用小剂量的甲状腺激素是有必要的,开始可用左旋L-T4片25~50g/d或干甲状腺素片20~40mg/d,以后随ATD的减量而相应 的递减。虽然对是否合用甲状腺素片的争议较大,但遇到下列情况还是应当合并使用:
(1)手术指征:甲状腺明显肿大、结节性甲状腺肿、有恶变可能者、药物控制不佳,或有毒性反应停药后又复发者、长期服药而随访有困难者。
(2)禁忌证:以下情况不宜手术:病情轻,甲状腺肿大不明显,手术后复发,老年患者及兼有心、肝、肾疾病者,严重突眼者。
(3)术前准备:宜先用抗甲状腺药物控制甲亢症状,一般用药4~8周至甲亢症状控制、心率正常、T3和T4恢复正常。手术前2周,加用复方碘溶液,3 次/d,5~10滴/次,以减少甲状腺充血、肿胀,便于手术。也可用肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔(心得安)作为术前准备。
(4)手术疗效及并发症:手术治疗后,大多数患者可获得痊愈,复发率很低。手术后可能并发出血、甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂时性低血 糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减,后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生。
甲亢属于超高代谢症侯群,基础代谢率增高,蛋白质分解代谢增强,须供给高热能、高蛋白、高碳水化物、高维生素饮食,以补偿其消耗,改善全身营养状态。
(1)给予充足的碳水化合物和脂肪。碳水化合物和脂肪有节约蛋白质的作用,若供应充足,可使蛋白质发挥其特有的生理功能。给予充足的维生素和无机盐。 维生素和无机盐能够调节生理功能,改善机体代谢,尤其是维生素B和维生素C。应给予充足的钙和铁,以防缺乏。
(3)适当控制纤维素多的食物。甲亢病人常有腹泻现象,如过多供给富含纤维素的食品会加重腹泻。
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