目的：评价抗甲状腺药的疗效、不良反应和进展，以供临床用药参考。

方法：通过查阅近期国内、外相关文献进行总结、分析。

结果与结论：对于大多数病人，特别是甲状腺不太大、青少年、妊娠或哺乳期妇女的甲亢患者，抗甲状腺药是首选的主要治疗手段。在治疗前及治疗中应密切监测患者的肝、肾功能，白细胞总数及分类，以便及时发现异常情况，给予停药或相应处理。

关键词：抗甲状腺药；进展；临床应用

甲状腺功能亢进症是由多种原因引起过量的甲状腺激素作用于全身组织所致的一种综合征。目前在临床上，治疗甲亢的方法有抗甲状腺药、放射性碘治疗及手术治疗。在美国，认为同位素碘治疗的疗效可靠、疗程短，多首选该疗法，在欧洲、日本、中国和其他国家及地区，大多数仍首选抗甲状腺药治疗。

1 硫脲类(Thioamide)抗甲状腺药

1.1 硫氧嘧啶类

丙硫氧嘧啶(PTU)口服吸收迅速，生物利用度50%-80%，给药后1h血药浓度达峰值，分布于全身各组织，主要在甲状腺中聚集，血中半衰期为1-2h，但由于在甲状腺中的聚集作用，其生物作用可持续较长时间。血浆蛋白结合率为60%-80%。丙硫氧嘧啶通过抑制甲状腺内过氧化物酶，阻止摄入到甲状腺内的碘化物氧化及酪氨酸偶联形成甲状腺激素，阻断了甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧啶还可抑制外周组织5’-脱碘酶活性，减少甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)转换，适用于T3型甲亢和甲亢危象的患者。由于其对已合成的激素不起作用，因而临床疗效要在服药至少2-4周才能见效。如在服抗甲状腺药前应用过含碘药或含碘较多的食品，甲状腺激素排出延缓，药物起效就慢。此外，丙硫氧嘧啶尚有免疫抑制作用，能抑制甲状腺自身抗体形成，促使血甲状腺素受体抗体消失，利于甲状腺功能亢进症缓解。

对于甲状腺功能亢进症，一般开始剂量为每日3次，每次100mg(起始每日用量在150-450mg)，待病情完全缓解后减量每次减1/3-1/2，间隔4-8周，维持剂量每日50-100mg，整个疗程大约1.5年或更久。用于治疗甲状腺功能亢进症危象时，由于此时PTU的作用是靠其在外周血循环中的药物来完成，为保证血中有效的药物浓度，必须每6h给药1次，每次150-200mg，直至危象缓解，约1周停药。注意PTU应在服碘剂前1h或至少同时服用，以阻断服用的碘合成更多的甲状腺素。

丙硫氧嘧啶与蛋白结合后的分子较大，通过胎盘屏障和进入乳汁的量比甲巯咪唑少得多，丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑通过乳汁的比率是1∶10，为妊娠及哺乳期妇女首选药，分娩后服用丙硫氧嘧啶300-750mg·d-1对婴儿无明显不良反应，但丙硫氧嘧啶也不是绝对安全的，Yanai等报道了1例服用丙硫氧嘧啶后致胎儿全身水肿及甲状腺肿、膀胱阴道瘘、双侧肾盂分离和多趾畸形，用羊膜内左旋甲状腺素治疗后新生儿恢复正常。丙硫氧嘧啶的不良反应常见头痛、眩晕、关节痛、皮疹、皮肤瘙痒、胃肠道不适、肝功能损害、粒细胞减少等。粒细胞缺乏(粒细胞数小于0.5×10·L-1)

可招致感染，危及生命，是严重的不良反应。其发生率为0.1%-0.3%，与剂量关系不明确，易发生在年龄较大者。白细胞减少及粒细胞缺乏，多发生在用药后的2周-6周，但也可见于用药后的任何时间没有先趋症状，突然起病，应定期检查血象，如有发热咽痛应引起重视，检查血象。凡白细胞计数低于3×10·L 或中性粒细胞计数低于1.5×10·L者必须立即停药，并积极治疗若处理及时，几乎所有病人均可恢复。恢复时间大约为停药后10d左右。肝功能损害是抗甲状腺药物的另一种重要不良反应。丙硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，以引起不同程度的肝细胞坏死，主要表现为转氨酶升高偶可引起肝坏死。多数病人随着甲状腺功能恢复正常，肝功能也恢复正常。三桥知明研究显示，丙硫氧嘧啶治疗甲亢出现的亚临床性肝损害，几乎全部病例均可继续用药，并于2-3个月内恢复正常。

中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎是PTU的另一种不良反应。小血管炎主要以肾脏受累多见，导致严重蛋白尿和进行性肾功能损害。其他表现有发热、关节痛、肌痛咳嗽、痰中带血或咯血。目前其发生机制有几种假说：

(1)PTU在中性粒细胞中积聚，与MPO结合，导致MPO结构改变这种改变在易感人群中可诱导 ANCA产生。

(2)PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞被活化，释放大量MPO，使药物产生氧自由基从而造成血管内皮的损伤。

(3)PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生。

(4)PTU的代谢产物与三磷酸胸腺嘧啶竞争，从而抑制外周血淋巴细胞DNA合成，进而使免疫调节异常，或为 PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生。血管炎通常可在停药后缓解，但严重病例可能需要大剂量糖皮质激素治疗。服PTU患者血清出现ANCA的概率与用药的剂量和时间呈正相关，但其阳性率尚缺乏大量的临床研究资料，仅少数ANCA阳性者发展成小血管炎。据报道，PTU所致的ANCA阳性血管炎在亚洲人群中发病率高。

1.2 咪唑类

有甲巯咪唑(Methimazole)，他巴唑及卡比马唑(Carbimazole，甲亢平)。卡比马唑在体内水解为甲巯咪唑而发挥药理作用，其每15mg的疗效与甲巯咪唑9.2mg疗效相当甲巯咪唑抗甲状腺作用与丙硫氧嘧啶很相似，其10mg剂量的药理作用约相当于丙硫氧嘧啶100mg。甲巯咪唑不阻断5′-脱碘酶活性，不能阻断外周组织T转换成T，对甲状腺危象不

是首选的抗甲状腺药。甲巯咪唑阻断甲状腺激素合成作用略强于丙硫氧嘧啶，作用持续时间也较长，不与血浆蛋白结合有研究甲巯咪唑1d总量分次服和1次顿服效果相同，可每日1次给药，提高病人的依从性。甲巯咪唑较少发生小血管炎其肝脏损害主要表现为黄疸，胆红素明显升高，在停用药物后，可以表现完全但缓慢的恢复。甲巯咪唑引起粒细胞缺乏与剂量有依赖关系。甲巯咪唑还可引起胰岛素自身免疫综合征，自发产生胰岛素自身抗体(IAA)，多在甲巯咪唑治疗2-3个月后发生。因进食而分泌的胰岛素与IAA结合不能发挥其生理效应，于是血糖升高进一步刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素，后者又与IAA结合，因而血清中有大量与IAA结合的胰岛素。与IAA结合的胰岛素很易分离，在进食后的血糖高峰过后，胰岛素逐渐解离，造成不适当地高游离胰岛素血症，从而引起低血糖。甲巯咪唑亦可导致嗅觉系统的损害。Bergstrom等给小鼠注射甲巯咪唑(50mg·kg-1)1h，电子显微镜下可看到上皮分泌导管细胞广泛损害及其内质网和线粒体的肿胀，2h后细胞变质退化。

2 碘制剂

内服碘剂，可因剂量不同而产生两种不同性质的作用。小剂量碘剂作为供碘原料以合成甲状腺素，纠正原来垂体促甲状腺素分泌过多，而使肿大的甲状腺缩小，治疗地方性甲状腺肿。大剂量的碘具有抗甲状腺作用，主要用于治疗甲状腺危象和甲亢术前准备。甲状腺危象：用药后能迅速改善症状，且必须同时服用硫脲类药物。甲亢的术前准备：碘剂能使甲状腺组织变硬、血管减少，以利手术进行。

经过多年来抗甲状腺药物的临床应用，证明它对于甲亢的治疗是安全有效的，但疗程长，停药后复发率高。对于大多数病人，特别是甲状腺不太大、青少年、妊娠或哺乳期妇女的甲亢患者，抗甲状腺药物是首选的主要治疗手段。在治疗前及治疗中应密切监测患者的肝、肾功能，白细胞计数及分类，以便及时发现异常情况，停药或给予相应处理。

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