患者常在感染后1～13周出现症状，平均3～4周。感染病原体后，一般经过以下几期：一期梅毒、二期梅毒、潜伏期梅毒以及三期梅毒。感染可以持续很多年，偶引起心脏损害、脑损害、直至死亡。
一期梅毒表现为，常在阴茎、外阴或阴道部位出现无痛性硬结，又称硬下疳，硬下疳也可发生在肛门、直肠、口唇、舌、咽、宫颈及手指，偶尔还可发生于身体其他部位。损害常呈单发，偶有数个一群出现。
起初硬下疳很小、呈红色并隆起，很快转为无痛性溃疡，这种溃疡不出血，但当受到摩擦时，可流出清亮液体，该液体具有高度传染性。邻近淋巴结也常肿大，但不痛。因硬下疳症状很轻，因此常被忽视，大约一半的受染女性及1／3的受染男性患者未注意到硬下疳。硬下疳通常在3～12周内自愈，以后患者表面看起来完全康复。
二期梅毒一般发生在感染后6～12周，表现为全身皮疹。约25％的患者仍可在此期同时有正在愈合的硬下疳存在。二期梅毒可以很短暂，也可以持续数月。即便没有治疗的患者，皮疹通常也可自行消退。然而新的皮疹又可在数周或数月后再次出现。
二期梅毒，口腔溃疡很常见，通常累及80％以上患者；约5％患者伴全身淋巴结肿大；约10％伴眼睛炎症。眼睛发炎通常无症状，偶有视神经肿胀，引起视物模糊。约10％患者发生骨关节炎症，有刺痛。肾脏炎症可出现蛋白尿，黄疸可由肝脏炎症引起。少数患者可引起脑膜炎症，如急性梅毒性脑膜炎，可出现头痛、颈强直，有时耳聋。
在皮肤与粘膜交界处，如口唇及外阴内缘，以及皮肤潮湿部位，可出现扁平湿疣，这些具高度传染性的病损呈扁平形、暗红色或灰白色。毛发常呈斑片状脱落，呈虫蚀样外观。其他症状可有软弱无力、食欲不振、恶心、发热及贫血。
患者在二期梅毒恢复之后，接着进入潜伏期，此期患者常无症状，可持续数年、几十年，甚至患者的余生。在潜伏期的前一阶段，有时可再出现传染性的溃疡。
该期患者已无传染性，症状可轻可重。临床常见三种主要类型：良性三期梅毒，心血管梅毒及神经梅毒。
当今良性三期梅毒已少见，树胶肿可发生于各个脏器，生长缓慢，可逐渐自愈，并留下瘢痕。这种树胶肿可分布于几乎身体的任何部位，但是却更常发生于小腿膝盖正下方、大腿、颜面及头皮，骨骼也可受累，引起深部刺痛，尤其在夜间疼痛更为明显。
心血管梅毒多发生于感染后10～25年，引起主动脉瘤或主动脉瓣关闭不全，这些病变可致胸痛、心力衰竭或死亡。
神经梅毒（神经系统梅毒）累及约5％未经治疗的梅毒患者，有三种主要类型：脑膜血管神经梅毒、麻痹性神经梅毒以及脊髓痨神经梅毒。
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