胃癌的病因尚未完全清楚，可能与下列因素有关。
(一)饮食
胃癌的发生与饮食有较强的关联性。过多食用食盐、熏制或腌制的肉以及泡菜和辣胡椒等可能增加胃癌发病的风险。食品内含的硝酸盐能转换成亚硝酸盐和亚硝基化合物，而后两者能在实验动物中产生胃癌。食用蔬菜、水果有很明确的降低胃癌发病风险的作用，特别是生食一些富含抗氧化剂的食物，如含维生素C、维生素E、胡萝卜素和叶酸等的食物。绿茶因含大量的酚，有研究认为对减少胃癌发病有作用，但目前尚未达成共识。
对移民及其后代胃癌发病率的观察是饮食对胃癌发病率影响的有力证据。观察发现，移民的后代胃癌的发病率逐渐趋于移民地的发病率，这一现象强烈地支持环境因素在发病中起了主要的作用。一项研究显示，日本人移居到胃癌低发的西方地区，其胃癌发病率介于西方人群和日本本土人群之间;如果其后代继续食用日本式的饮食，那么他们仍保持较高的胃癌发病率;如果食用西方饮食，则发病率有所下降。一项对移民至美国10年的波兰人群的调查发现，他们的胃癌发病率降低至美国和波兰之间。这些研究说明早年生活的环境因素对胃癌发病的风险起决定作用。
(二)幽门螺杆菌感染
有研究报道，在幽门螺杆菌感染超过10年的人群中，约有5%的患者会发展成胃癌。但幽门螺杆菌引起胃癌发病率增高的确切机制仍不清楚，似乎与导致慢性萎缩性胃炎的发病率增加有关，后者可造成低酸的环境;还可能与造成组织化生和间变有关。由于在世界许多地方，幽门螺杆菌的感染超50%，很显然幽门螺杆菌的感染不是胃癌发生的充分条件。多种因素可能与幽门螺杆菌相互作用促进胃癌的发生，包括吸烟、感染时的年龄、性别、饮食等。而幽门螺杆菌的亚类也是一个因素，有研究认为cagA菌株具有更强的毒素产生能力，引起更多的胃部炎症，与胃癌发生呈强相关。幽门螺杆菌的感染主要与胃体和曾谌的腺癌关系密切，感染者的发病率增加约1倍。而贲门或食管-胃结合部的癌似乎与幽门螺杆菌感染关系不大。
(三)胃慢性疾病
伴有肠上皮化生的慢性萎缩性胃炎与胃癌发病关系密切，慢性萎缩性胃炎与胃癌的发生呈显著正相关，伴有肠上皮化生的部位与胃癌的好发部位也一致。Correa曾提出了从慢性萎缩性胃炎到肠上皮化生，再到间变的演变过程学说。
胃部疾病术后残胃发生的残胃癌的概率在10年后明显上升，特别是BillrothⅡ吻合术后，可能与该术式导致胆汁反流增加有关。
良性胃溃疡恶变是以前常关注的一个问题，但目前的观察认为，似乎胃溃疡恶变的机会并不高。胃溃疡本身并不是一种癌前病变，溃疡边缘的黏膜似乎更易发生肠上皮化生。
(四)其他因素
流行病学调查发现，胃体癌和胃窦癌的发病率下降，而食管远端腺癌的发病率在增加。美国资料显示，1976年-1987年，胃近端癌的发病率以每年3.6%-5.6%的速度增加，至1984年-1987年，贲门的肿瘤大约已占胃癌的47%。欧洲也有类似的报道。近端胃癌较远端胃癌预后差，病因似乎也有所不同。胃体的病变与胃酸分泌少和幽门螺杆菌感染有关，而贲门的病变与这些因素的关系似乎不大。食管-胃结合部癌的发病似乎是多因素的，肥胖和过量酒精食入似乎与该部位癌发病率增高有关，胃食管反流性疾病可能是另一个危险因素，抽烟似乎也与之有关联。相反，在使用阿司匹林及其他非类固醇类抗炎药的人群中，这一肿瘤的发生率偏低，提示炎性反应可能与其发病有关。
以上各种因素均在不同程度上提示与胃癌发生有关。值得一提的是，胃癌的发生可能是以上多种因素共同.作用的结果。譬如，幽门螺杆菌的感染可增加慢性萎缩性胃炎的发病率，后者造成低酸的环境，而胃内pH值的增高有利于亚硝酸盐类物质的产生等。
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