发布时间：2014-02-14阅读（1755）

近年来，随着对雄激素研究的深入，显示雄激素具有极为广泛的生理作用，尤其是在非生殖系统方面，其作用的深度和广度远远超过原先人们的了解。而其中雄激素缺乏和代谢相关疾病之间的关系越来越受到关注。本文将就近几年雄激素在代谢相关疾病，尤其是在代谢综合征(metabolic syndrome,MS)、2型糖尿病和心血管疾病方面的研究结果进行综述。

人类很早就发现雄激素可以促进机体的正氮平衡和蛋白质合成，增加肌肉的含量。竞技体育中滥用雄激素类药物增加运动员竞技能力的机理就在于此。Wang等[1]对227名性腺功能不全患者使用睾酮治疗90天后,所有患者的非脂体重及肌肉强度均显著增加。

此外，近些年大量研究结果证明，睾酮水平降低与高胆固醇、高甘油三酯、高LDL-C(低密度脂蛋白-胆固醇)具有很好的相关性[9]。Nishiyama等[2]在前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后3个月即可观察到LDL-C的升高，长期治疗后出现总胆固醇的升高和HDL-C的降低。性腺机能减退患者应用雄激素替代治疗后总胆固醇和LDL-C可降至正常[3]。虽然以往对雄激素和HDL-C的关系存在争议，但最近的研究都倾向于认为雄激素水平降低会导致HDL-C的降低，而长期的雄激素替代治疗可以改善雄激素缺乏患者的HDL-C下降[4]。

在糖代谢方面，睾酮水平降低与高血糖、高胰岛素血症有关，而生理剂量的睾酮可对血糖调节产生有益的作用。切除睾丸或卵巢的大鼠都可观察到血糖水平升高和胰岛素抵抗，而补充睾酮后血糖和胰岛素水平恢复正常[5]。临床试验发现，糖尿病患者的血清睾酮水平常低于正常，补充睾酮后糖代谢指标有一定程度的恢复[6]。接受去势治疗的前列腺癌患者中糖尿病及胰岛素抵抗的发病率也远高于正常，并且在外源性雄激素治疗后血糖水平、胰岛素水平都得以改善[11]。

MS是重要的公共健康危害，不同的机构提出的诊断标准略有不同，但都包括一系列相关因素，如中心性肥胖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高血压、高血糖、高胰岛素血症等。MS的发病与饮食因素及生活习惯相关，近些年大量研究证实雄激素也参与了MS的发生发展过程。尽管雄激素水平降低在MS中是起核心作用还是仅为下游表现尚存争议，但雄激素缺乏出现并包括在MS的发病中已被越来越多的人认可。

临床研究发现MS患者常常合并或发展为性腺机能减退。Laaksonen等[7]在11年的随访中发现MS患者发生性腺机能减退（定义为总睾酮水平小于11nmol/L）的比例远高于普通人群。另外，不仅MS与性腺机能减退的发生有关，雄激素水平降低同样影响MS的发病。他们另一项在1896个非糖尿病患者中的研究显示，睾酮水平与MS的患病率成负相关，因此认为下降的雄激素水平在MS发病中起一定作用[8]。Rodriguez等[12]在5.8年的随访研究中同样验证了这一结果，即MS的发病率随年龄上升而上升，睾酮水平降低在这一发病趋势中起重要作用。

前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后会增加MS的患病风险。研究证明MS及其的每项指标的发生率在前列腺癌雄激素剥夺治疗后均会显著升高[14]。前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后的MS发病率为55%，而未行非雄激素剥夺治疗的为22%，普通人群为20%。而应用雄激素替代治疗则能够改善MS。Page[15]选用65岁以上、雄激素水平小于350ng/dL的MS患者接受雄激素替代治疗，患者的体脂含量、甘油三酯与胆固醇水平都得到改善。Katznelson[16]在年轻的获得性性腺功能减退患者身上也得到了相同的结果。性腺机能减退患者合并中心性肥胖的比例更高，但在接受雄激素替代治疗后，其体脂含量、脂代谢指标同样显著的改善。然而不同实验具体对甘油三酯、总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇，胰岛素等的作用各家报道有一定差异，可能与实验对象的选取、雄激素剂量及给药方式有关。雄激素治疗的剂量在各个报道中也不尽相同，一般在120mg qd到160mg qd之间。

虽然大量实验结果已经证实雄激素水平和MS之间存在联系，但二者孰因孰果，抑或互为因果，以及雄激素具体的作用机制依旧是争论的焦点。Makhsida [17]认为性腺机能减退是MS的核心特点，雄激素替代治疗对于MS患者也有一定的治疗作用。Chen [18]却认为虽然雄激素水平和MS的发病呈负相关，但胰岛素抵抗才是核心因素，雄激素水平并不在其中起决定性作用。

MS引起睾酮下降的机制有可能与瘦素、皮质激素相关。中心性肥胖人群血清瘦素含量增加，而增加的瘦素干扰了正常的LH/hCG-雄激素轴，抑制雄激素的生成[19]。体内皮质醇过度分泌的人群容易出现MS，且皮质醇可通过下丘脑-垂体轴抑制雄激素分泌，提示皮质醇可能在其中起到一定作用[20]。还有人认为代谢综合症患者下降的性激素结合蛋白，雄激素向雌激素转化的芳香化作用增加等机制也参与在此过程中[21]。而降低的雄激素水平又会推动肥胖和MS进展。雄激素在脂肪组织的代谢、增殖、分布方面都起到的重要的作用。脂肪细胞上存在雄激素受体，雄激素可以激活cAMP依赖的脂肪酶，导致脂肪脂解。雄激素的作用还体现在前成脂肪细胞的增殖分化过程中。睾酮可以作用于间叶干细胞，使其向肌细胞系分化而不是脂肪细胞系分化[22]。睾酮还可以抑制甘油三酯摄取，激活脂蛋白脂肪酶活性，从而减少脂肪沉积。这也就形成了MS与雄激素水平降低的恶性循环。

随着饮食结构的改变，肥胖人群逐渐增多，2型糖尿病的发病率升高。越来越多的证据表明，雄激素在2型糖尿病的发病中起重要的作用。

在糖尿病患者和胰岛素抵抗人群中都存在平均雄激素水平下降和性激素结合球蛋白减少 [23]，提示雄激素在2型糖尿病和胰岛素抵抗的发生发展中起一定作用。大量临床数据显示低睾酮水平是发生2型糖尿病的危险因素之一，甚至低睾酮水平可用以预测糖尿病的发生[6]。Ding[24]系统回顾了43个研究的6427例患者，显示高血清睾酮水平可以降低2型糖尿病和胰岛素抵抗的风险。Simon[25]报道雄激素水平与快速血清胰岛素、餐后胰岛素及血糖水平呈负负相关，提示雄激素水平下降在胰岛素抵抗的发生中起重要作用。此外，低性激素结合球蛋白也被证明参与到雄激素引起糖代谢异常的过程中。与血睾酮水平相比，游离睾酮与胰岛素抵抗的相关性更强。在2型糖尿病患者中，43%存在血睾酮水平下降，而57%存在游离睾酮水平下降，远高于对照。提示雄激素缺乏可能在2型糖尿病和胰岛素抵抗中起重要作用[26]。

前列腺癌接受雄激素剥夺治疗的患者中， 2型糖尿病的发病率明显上升[27]，且多数在短时间内（1年左右）就发展为糖尿病，这从另一个角度证明了雄激素对血糖调节的作用。性腺机能减退的患者应用雄激素替代治疗后快速血清胰岛素及血糖水平都明显下降，推断应用雄激素后胰岛素敏感性得到改善[11]。除了性腺机能减退的患者，雄激素在普通人群的2型糖尿病治疗上也有很好的应用前景。有研究在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中长期应用雄激素，每天可降低胰岛素用量平均7个单位[28]。

雄激素和胰岛素敏感性、血糖水平之间是如何相互作用的至今仍不清楚。研究发现接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者的血糖控制更加困难，所需胰岛素量更大。提示雄激素剥夺对胰岛素敏感性产生了负面影响[29]。Muller等[30]也认为雄激素是通过增加胰岛素敏感性从而预防糖尿病的发生。

对于雄激素增加胰岛素敏感性的原因也存在争论。有学者在总结了大量临床资料后发现，雄激素水平下降更多的发生在中心性肥胖的2型糖尿病患者中，因而推测雄激素是通过增加脂肪含量而作用于血糖代谢。Corona[31]在1100例的研究中发现，与糖尿病相比，性腺机能减退与中心性肥胖的关联更大，因此认为雄激素是通过引起中心性肥胖的方式导致胰岛素抵抗。但在特发性性腺功能减退的患者中撤销外源雄激素后2周，即可观察到胰岛素敏感性下降[32]。如此短时间就能对胰岛素敏感性产生作用，说明有某种更快速更直接的方式存在，而不是单单通过间接形成中心性肥胖这种较为缓慢的方式。

此外，体内增加的胰岛素还可以反作用于下丘脑-垂体-性腺轴，影响leydig细胞的雄激素合成，导致雄激素下降[33]。虽然其中的具体机制也尚不明确，但胰岛素敏感性下降和雄激素水平下降的恶性循环极有可能是雄激素缺乏导致2型糖尿病的机制之一。

由于男性发生心脑血管意外的风险高于女性，早先的理论认为雄激素可能是发生心血管疾病的危险因素。然而这一推论已被最近的研究结果所推翻。Malkin[34]等人报道在严重心衰患者中应用雄激素治疗不仅是安全的，还可以改善患者的心脏射血功能和患者症状。还有大量实验数据显示雄激素不仅不是心血管疾病的危险因素，甚至还是保护因子，并且其中的复杂程度远远超过最初的想象。

近几年雄激素缺乏和心血管疾病之间的关系越来越得到重视。大量临床数据表明心血管疾病患者的血清睾酮水平偏低。有人认为治疗性应用雄激素也并不会引起心血管方面的副作用。然而对于预防性应用雄激素以避免心血管疾病，目前尚无统一意见。

Hak等[35]证明了在老年男性中，偏低的睾酮水平与动脉粥样硬化的高发病率相关联，并且这种关联是独立于年龄、肥胖程度、脂代谢、胰岛素抵抗等其他危险因素而存在的。也就是说，雄激素水平下降是动脉粥样硬化的独立危险因素。Phillips等[36]还证明雄激素水平下降与冠心病的危险程度有一定关系。此外，雄激素水平下降的人群患有急性缺血性卒中时死亡率高于雄激素水平正常者[37]。

一项对73196位雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者的长期随访也发现，雄激素剥夺治疗后，患者发生冠心病、心肌梗死和急性心源性猝死等概率显著增加，并且这一趋势在雄激素剥夺后第1-4个月就可以观察到[38]。Smith等[39]发现雄激素剥夺治疗后的前列腺癌患者大动脉顺应性降低，导致中心动脉压升高。因此，有观点认为T1、T2期的前列腺癌不应选用雄激素剥夺治疗，因为该治疗会显著降低这部分患者的远期生存率[40]。

雄激素水平下降可以导致多种脂代谢紊乱，从而增加心血管疾病的风险。因此雄激素水平降低可以增加心血管疾病的危险程度。睾酮水平降低的人群更易发展为代谢综合症，代谢综合症患者的BMI、臀围、快速血糖、甘油三酯的指标都会明显高于普通人群，因而发展为心血管疾病的危险程度更高。同时，低睾酮水平和收缩压及舒张压升高有一定的相关性，进而雄激素水平下降者发生冠心病的几率[41]。

雄激素是调节内皮功能的重要因子之一，雄激素缺乏能导致内皮功能障碍。通过扫描电镜观察到，阉割后的大鼠内皮细胞出现皱缩、粘附、破裂等受损表现，而给予雄激素治疗后可以恢复[42]。体外培养的血管内皮细胞可在二氢表雄酮的刺激下产生NO，提示雄激素可激活内皮细胞NO合成酶、合成NO、促进血管舒张[43]。Chou等[44]在动物身上的实验也证实了上述结果，并认为血管平滑肌K离子通道的开放也参与这一过程。

临床数据显示，雄激素缺乏患者血管舒张功能受限，而雄激素治疗后舒张功能可恢复。流速介导的血管舒张（flow-mediated vasodilation, FMD）是目前用来评价血管内皮功能的公认指标之一。研究显示，具有冠心病危险因素的人群中，雄激素水平低者的FMD较正常人群低1.7倍，并且这一趋势独立其他危险因素而存在。补充外源雄激素后，其FMD均可得到不同程度的恢复而基础血管舒张程度不变[45]。由于FMD反映的是血管内皮的功能，可见雄激素缺乏可以通过影响内皮细胞而作用于心血管系统。此外，Foresta[46]证明雄激素有刺激内皮祖细胞行使内皮修复功能的作用。他在10名年轻的特发性性腺功能障碍患者身上发现他们血液中的内皮祖细胞数量显著少于正常对照，而在6个月的雄激素替代治疗后，这一情况得到改善。Foresta[47]还证明雄激素是通过雄激素受体刺激内皮祖细胞募集与分化的。Malkin[48]还发现27名性腺功能减退患者应用雄激素治疗4周后，血清炎性因子，包括TNF-、IL-1等，都显著的下降。此外，还有人报道雄激素水平下降可以增加血清内皮素的水平及血管细胞粘附因子-1的浓度。这些炎症因子都对动脉粥样板块的形成起促进作用，因此推断雄激素可能通过减少血管内皮炎症因子的机制降低心血管疾病发病率。

实验结果显示，在去甲肾上腺素引起的收缩小血管上应用睾酮或5-二氢睾酮都可以引起血管舒张，去除内皮细胞后该作用依旧存在，提示雄激素的血管舒张作用可通过非内皮细胞依赖的通路完成[49]。在雄激素作用的具体机制上，Hutchison[50]发现微量的睾酮就可以拮抗L型电压门控的钙离子通道，并认为雄激素可以通过阻断细胞外钙离子内流而引起血管舒张。此外还有人认为雄激素可以部分通过Ca离子激活的K离子通道或电压敏感的K离子通道而介导[51]。总之，雄激素的血管舒张作用是通过激活K离子通道或拮抗L型钙离子通道而起作用。进一步的研究还证实雄激素的血管舒张作用是通过细胞膜受体传导的信号通路实现的，也就是非遗传物质依赖的机制，这也解释了雄激素作用的迅速性[52]。并且雄激素受体拮抗剂对雄激素的血管舒张作用没有影响，提示该作用是不依赖于雄激素受体的[53]。然而以上机制的研究都是在药物诱发的血管收缩的基础下完成的，其真正的生理意义有待进一步验证。还有一些实验显示雄激素会加剧肾上腺素引起的血管收缩并减弱NO引起的血管舒张，但所需的雄激素浓度远高于生理值，因此这一实验结果的意义有待进一步验证。

随着饮食构成的改变和生活水平的提高，代谢相关疾病已经并即将持续成为最值得关注的健康问题之一。伴随性腺机能减退和代谢相关疾病之间的关系逐渐趋于明朗，我们对代谢相关疾病的认识也步入新的阶段。有理由相信，未来性腺功能减退可能会成为MS的诊断指标之一，并在糖尿病和心血管疾病的早期预防上发挥作用。而在代谢相关疾病患者身上使用睾酮进行雄激素替代治疗也成为新一轮的研究热点。尽管已有大量研究证实雄激素在躯体组织成分、胰岛素抵抗、血管舒张功能方面都起着有益的作用，但距离在临床上真正应用还有一定的距离。雄激素替代治疗的适应人群如何选择，治疗的时间、剂量、剂型，以及短期及长期的安全性都是尚需解决的问题。

文章转载于:飞华健康网