哮喘是一种以发作性支气管痉挛伴气道高反应性为特征的气道慢性炎症性疾病。引发患者气道阻塞的因素包括支气管平滑肌痉挛、支气管粘液性分泌和炎症性病理改变。由于患者的气道呈高反应性，在过敏源或非过敏源因素刺激下可发生支气管痉挛。对哮喘而言，患者肺功能的24小时周期变化很重要，肺通气功能约在下午4点达到高峰，凌晨4点降到最低。哮喘患者的这种改变相当明显，日变异率可达50％。临床观察发现哮喘患者中约2/3在夜间或清晨症状加重，其中1/3支气管收缩出现于夜间，另1/3睡眠前出现并持续整夜。约有50%的患者夜间一秒率（FEV1）、呼气流速峰值（PEF）下降，并出现咳嗽或喘息等症状，这些症状反映了夜间的支气管痉挛。由此可见，哮喘的夜间发作是一种普遍的现象。临床上把患者夜间哮喘症状的加重，或只在夜间出现喘息、胸闷及咳嗽等症状，同时伴有整夜PEF变异率大于或等于15%的哮喘称为夜间哮喘。目前关于夜间哮喘在人群中的发生率和占哮喘人群的比例还没有确定的数据。

【病因和发病机制】哮喘的三个主要特点即可逆性气道阻塞、支气管高反应性和气道炎症均可以反应在哮喘的时间生物学中。尽管哮喘患者与健康者呼气流量的昼夜节律趋势是同步的，但是哮喘患者的日变异率远高于健康者,前者日变异率可达50%，而后者仅为8%。哮喘患者的夜间支气管痉挛是气道管径昼夜变化的恶化表现。由于哮喘患者呈气道高反应状态，因此夜间支气管痉挛是对某些刺激反应过高的表现，而这些刺激在正常人仅产生轻微的支气管收缩。昼夜节律对哮喘的发作有一定影响，睡眠对哮喘同样有相应的作用，睡眠时间决定了夜间气道狭窄的时间，随着睡眠模式的改变气道管径也发生变化。夜间哮喘是由于气道管径呈与睡眠相关的昼夜节律变化。

（一）病因：①过敏源：过敏源对夜间哮喘的影响不是即刻发生的，但是吸入过敏源能导致继之发生的几个晚上和夜间出现的支气管收缩。迟发性过敏反应对一些患者夜间发作性喘息起重要作用，夜间气道狭窄程度与支气管反应性密切相关。过敏源的暴露增加了患者的反应性，并导致了支气管收缩。

②气道受凉：寒冷干燥的空气可导致哮喘患者支气管收缩，夜间呼吸冷空气或由于身体核心温度降低而致的支气管壁受凉均可导致夜间哮喘。

③胃食道反流：胃食道反流在哮喘患者中发生率很高，尤见于夜间哮喘患者。然而目前尚无确切证据表明自发的胃食道反流导致夜间或其它时间的支气管收缩。有胃食道反流的患者给以酸拮抗剂治疗后夜间喘息症状出现一定程度的改善。研究证明奥美拉唑可以改善夜间的哮喘症状。

④粘膜纤毛的清除率：粘膜纤毛的清除率在睡眠时下降，气道粘液的聚集导致夜间气道狭窄。然而这种聚集是引起夜间喘息的因素之一。

⑤气道高反应性：夜间吸入组胺和过敏源后气道反应性较日间增加，说明患者气道的反应性存在昼夜节律。这种反应性的增加更多地反映了支气管舒缩的紧张性，而不是粘膜清除率或受体与神经肌肉功能的改变。

⑥睡眠对夜间哮喘的影响：研究发现分别在（快动眼）REM期和（非快动眼）NREM期将夜间哮喘患者唤醒，醒后立即测用力肺活量，结果显示REM期唤醒者FEV1低于NREM期唤醒者，差异约200ml，而夜间哮喘患者夜间比睡前FEV1下降约800ml。哮喘患者睡眠REM期中会出现支气管痉挛时呼气时间延长。研究表明在各睡眠阶段平均呼气时间没有显著差异，而只在REM期呼气时间显著不同，同时伴有呼吸频率和幅度不规则。哮喘患者从清醒进入睡眠后通气功能下降，在NREM期低于清醒时，而在REM期最低。

（二）发病机制：夜间支气管收缩是一种正常的生理现象，在哮喘患者中表现明显是因为其白天已经存在气道狭窄。这种现象的主要原因是睡眠相关的昼夜变化，包括气道的自主神经支配，副交感紧张性增加，非胆碱能非肾上腺素能神经支气管扩张作用减弱。神经激素、气道炎症、气道反应性等方面的昼夜节律。

①自主神经功能：支气管壁肌肉接受来自迷走神经的副交感神经支配，但无确切证据表明人类气管壁肌肉直接被交感神经支配。循环中儿茶酚胺通过直接作用于支气管平滑肌而扩张支气管。还包括第三种自主神经系统成分，以血管活性肠肽作为递质调节支气管扩张和收缩。

②副交感神经系统：交感和副交感平衡失调是夜间哮喘发病机制之一。有证据表明在夜晚胆碱能神经或迷走神经张力增高，可能与气道功能昼夜节律变化有一定关系。夜间副交感紧张性增强，副交感活性有重要作用。哮喘患者的PEF改变与心率变化同步，吸入异丙托品或静脉注射阿托品等胆碱能阻滞剂可以减轻或缓解支气管痉挛均提示副交感紧张性增强是导致夜间哮喘的重要因素。当然副交感紧张性增强并不能解释所有的夜间气道狭窄。

③交感神经系统：目前尚未见关于夜间哮喘内源性交感紧张性的研究，β肾上腺素受体的昼夜节律不能解释夜间哮喘。从下午4点到凌晨4点，夜间哮喘患者β2受体的数量和生理功能与无夜间哮喘患者和正常对照相比有明显降低。这种表型的下调可能与β2受体基因编码阻断的多态性有关。特别是第16位上甘氨酸（Gly16）代替精氨酸引起受体下调的加速。夜间哮喘患者出现Gly16的频率为80％，而无夜间哮喘的患者只有52％。Gly16明显的过度表达导致夜间哮喘发病的几率增加3.8倍。

④非肾上腺素能非胆碱能神经（NANC）：NANC机制为调节气道的神经机制，其节律变化亦为致夜间哮喘原因之一。在气道平滑肌中，抑制性NANC通路可能是由胆碱能神经中的共存递质介导的；兴奋性NANC效应则由感觉神经释出素激肽。有证据表明NANC具有节律变化，凌晨6时与下午6时比较NANC功能抑制，这也提示了夜间支气管收缩。

⑤激素（皮质醇）的昼夜变化 ：人体内几种神经激素水平具有不同的24小时节律变化的特点，这种变化可能与夜间肺功能降低有关。现已证实皮质醇在体内水平有24小时的周期变化，清晨醒来时达峰值，谷值则出现在凌晨。这种变化并非哮喘患者肺功能夜间降低的唯一原因。但是由于这种内源性类固醇可对抗哮喘的慢性气道炎性，因此可以肯定夜间皮质醇水平的降低与哮喘发作有关。但是外源性类固醇的肺通气功能的作用还没有被证实，研究指出通过外源皮质醇使血浆中11-羟皮质类固醇水平恒定，整夜PEF下降并未改善，同样大剂量类固醇治疗也不能消除凌晨加重现象。

⑥儿茶酚胺与其它介质：哮喘患者可因肾上腺素对气道平滑肌上β2受体的内源性刺激减少，或因为对气道其他细胞的影响而产生支气管收缩。哮喘患者循环中白细胞β肾上腺素能受体密度的降低。肾上腺素亦能松弛气道平滑肌，抑制致敏的肥大细胞释放组胺和其他介质。血液中肾上腺素的昼夜周期变化通过减少支气管扩张及促进肥大细胞释放支气管收缩介质而促使夜间哮喘的发作。肾上腺素水平呈昼夜周期性变化，循环中儿茶酚胺下午达到峰值，凌晨降到最低值。实验证明对夜间哮喘的患者注人生理剂量的肾上腺素，可以减少夜间 PEF的降低，患者PEF达最低值时尿中的儿茶酚胺排泄亦降到最低。

血浆环一磷酸腺苷 (cAMP)呈现24小时大幅度的节律性变化，下午4点达最高水平，凌晨4点最低，此刻正是气道开放性最低时刻。

血浆组织胺也存在24小时节律性变化，其峰值时间与支气管最大收缩时间一致，也在凌晨4点。在哮喘患者中免疫球蛋白E（IgE）也有同样变化，其平均水平较对照组高5倍。哮喘患者IgE约在正午达最高血浆水平，夜晚降到最低。不管怎样，这些变化可反映组织或细胞结合的IgE数量随时间变化。也就是说，IgE血浆水平越低，细胞结合的IgE也就越多。

此外，有研究表明细胞因子、自由基、内皮素等物质的昼夜变化均促进了哮喘的夜间加重及增加夜间死亡率。

⑦与夜间哮喘有关的细胞学改变（气道炎症夜间增强）：研究证实有夜间哮喘的患者灌洗液中的气道嗜酸粒细胞和中性粒细胞在凌晨4点较下午4点升高。无夜间哮喘的病人则未发现这种气道炎性细胞的变化。此外嗜酸粒细胞和中性粒细胞的增高与跨夜FEV1降低有关。Kraft等证实夜间哮喘的患者在夜晚肺泡组织的炎症反应比近段气道更强烈。这种夜间肺泡组织嗜酸粒细胞的增多与FEV1的降低有关。

有研究证实夜间哮喘患者夜间血中的白三烯增加。由肥大细胞和嗜酸粒细胞产生的白三烯(LT)能诱导多种气道反应，包括平滑肌收缩、支气管粘液分泌增加和气道粘膜水肿，这些反应的共同作用引起哮喘的支气管阻塞。它们是强有力的化学趋化剂（LTB4和LTE4）和支气管收缩剂（LTC4、LTD4和LTE4）。已有资料显示夜间哮喘患者晚上尿 LTE4增高。Wenzel等则证实：如果在下午3点单次给予夜间哮喘患者50mg的泼尼松，可以明显抑制凌晨4点肺泡巨噬细胞刺激后产生的LTB4。Spector等证实口服LTD4受体抑制剂6周后，平均夜间惊醒数、清晨哮喘症状以及日间哮喘评分均有明显改善。同时，服药5周后清晨PEF明显升高26L/min。

【临床表现】夜间哮喘可以干扰睡眠，导致低氧血症，甚至死亡。

①睡眠紊乱：夜间哮喘患者常主诉睡眠被干扰从而白天疲乏。这种睡眠紊乱已由脑电图所证实，表现为睡眠效率低，觉醒与小睡增加，还可导致认知功能障碍。急性发作的严重患者常有夜间加剧，发作时不能睡眠。睡眠剥夺24小时可减低通气驱动的1/3，从而导致疲劳和支气管痉挛，继之出现低氧血症和高碳酸血症。

②低氧血症：夜间哮喘患者无疑会出现夜间低氧血症，但很少出现严重的低氧血症。对缓解期哮喘患者所作研究，最低SaO2（海平面）85%~95%。对急性发作期尚无类似研究，可能后者低氧血症更严重。另一对6名夜间哮喘者所作的研究显示均无明显的低氧血症。在缓解期成年患者，我们没有发现低氧血症程度与支气管收缩程度有显著相关性。然而，在哮喘儿童中则发现跨夜FEV1下降百分比与夜间去氧和相关，并且应用支扩剂可减轻夜间去氧和。也许是试验的海拔高度（1600米）加大了去氧和，从而使这种相关性变得比海平面明显。

③死亡：夜间死亡率高与许多因素有关，包括低氧血症、高碳酸血症、气流阻力增加、治疗延迟等。观察发现住院哮喘患者中10人中有8人凌晨出现通气障碍，这提示治疗不得当并非夜间加重的主要因素。夜间死亡的最主要因素似乎是支气管痉挛。一项前瞻性研究显示2名夜间死亡的哮喘患者均为凌晨加剧，这提示夜间支气管收缩可以威胁生命。因此哮喘的夜间加重应得到重视。

【诊断和鉴别诊断】（一）诊断： 哮喘患者喘息、胸闷及咳嗽等症状在夜间加重，或只在夜间发生，其跨夜PEF变异率≥15%。夜PEF变异率; 就寝时PEF－夜间最低PEF ; 就寝时PEF+100%。

（二）;鉴别诊断： ①心源性哮喘：早期左心功能不全常出现夜间发作性呼吸困难，伴有呼气性喘鸣时症状酷似支气管哮喘。此类病人常有明显的心脏病史和体征，多呈端坐呼吸，可有双肺底弥漫性细湿罗音等体征，鉴别有困难时，可吸入选择性β2受体兴奋剂作诊断性治疗。

②胃食道反流（GERD）：在食管贲门失弛缓症、贲门痉挛等疾病中，常出现胃食道反流现象，反流物多呈酸性。酸反流对食道的刺激或反流物被吸入气管，即可通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛。目前认为GERD是夜间哮喘发病原因之一，对GER进行针对性治疗，可明显改善哮喘症状。

③睡眠呼吸暂停综合症（OSAS）：OSAS是在睡眠时发生的一种呼吸暂停，OSAS患者睡眠可反复发生低氧血症及高碳酸血症，有的患者可出现憋醒，憋醒后常感到心慌、胸闷或心前区不适等，应注意与夜间哮喘发作鉴别。多导睡眠图监测检查对SAS有诊断意义。临床中需注意夜间哮喘有时与OSAS同时存在。

④慢性阻塞性肺疾病（COPD）：高达45%的COPD患者存在具有临床意义的夜间低氧血症，需注意与夜间哮喘的发作鉴别。COPD是由于慢性支气管炎和肺气肿导致气流受限为特征的一类疾病，可根据病史、发作特点及X线、肺功能等客观检查与支气管哮喘鉴别。但某些哮喘在疾病发展过程中亦可发展为不可逆性气流受限，或当哮喘与慢性支气管炎和肺气肿重叠存在时，亦可列为COPD。

【治疗】夜间支气管痉挛是哮喘未得到控制的表现，我们必须认识到新进展的夜间喘息发作是危险征象，需要密切监护和紧急处理。夜间发作的喘息对白天的预防用药或支气管扩张剂是有反应的，只有白天的治疗不能消除夜间症状时才另加治疗直接控制夜间哮喘。

（一）非药物治疗： 非药物治疗借助机械或其他方法治疗与睡眠相关的哮喘，可能只对一部分哮喘患者有效，但在某一特定患者，这类方法对于控制夜间哮喘可能十分重要，对日间肺功能的改善和症状的控制亦有延续效应。

①经鼻持续气道内正压通气：哮喘合并阻塞性呼吸暂停综合症的患者睡眠时通过面罩行持续气道正压通气（CPAP）不但治疗阻塞性睡眠呼吸暂停还可以有效地控制夜间哮喘。经鼻CPAP治疗后患者早晨和夜晚的PEFR有明显提高。所有患者在经鼻CPAP治疗期间其夜间和白天的哮喘症状均得到明显改善，所有患者白天和夜间使用支气管扩张剂的剂量均有减少。

夜间严重的打鼾和呼吸暂停对口咽部、声门或喉部受体的反复刺激，会启动神经反射弧，引起强烈的支气管收缩反射。阻塞性睡眠呼吸暂停和打鼾可能还通过其他机制导致夜间哮喘加重，如低氧通过刺激颈动脉体引起支气管收缩反射等。当经鼻CPAP去除这种刺激后，哮喘也随之改善。伴呼吸暂停的睡眠性低氧血症可诱导介质释放，导致支气管收缩。经鼻CPAP使睡眠时氧饱和度维持正常，应当可以控制这一反应，从而使气道稳定。

如果哮喘患者有打鼾史，同床的人发现其有睡眠呼吸暂停、白天嗜睡、睡眠不宁、晨起头痛或其他睡眠呼吸暂停的症状和体征，则有必要对他们进行全面的多导睡眠图评估，并在患者睡觉时、夜间惊醒时和观察结束后的次晨进行肺功能测定。

②胃食管反流： 胃食管反流（GERD）和夜间哮喘之间的关系尚有争议。由于在夜晚胃酸分泌增多，睡眠时也多处在仰卧位，因此胃内容物可能由于激惹食管而增加迷走张力，导致反射性支气管痉挛，吸人胃内容物也可导致支气管痉挛。由于上述矛盾的资料，是否对夜间哮喘患者的GER进行治疗，应依据反流症状，且不应加重哮喘。但如果患者主诉晨起后口中泛酸，或胸片有无法解释的浸润灶，则应考虑患者可能吸入胃内容物。这类患者的治疗包括抬高床头10～15 cm，给予如胃动力药等加速胃排空，而抗酸剂和H2拮抗剂有一定疗效。如果患者有明显的吸入胃内容物史，应积极考虑行Nissen胃底折叠术。

③温度：一般情况下睡眠时体温下降约1℃，夜间体温降低伴气道温度降低是夜间哮喘的一个潜在发生机制。日间研究表明，哮喘患者短时暴露在冷空气后体温降低0.7℃，可引起急性支气管痉挛。体温降低导致血管收缩，随后呼吸道粘膜温度下降，使易感患者的支气管痉挛，而体温下降时吸人温暖湿化的空气可阻止支气管痉挛发生。但吸人温暖湿化空气可防止体温下降，只吸入温暖空气，夜间不常规给药，虽然不能防止支气管狭窄，但与吸入室内空气相比支气管狭窄的程度明显减轻。

④分泌物：哮喘患者睡眠期间支气管清除机制减弱时，分泌物在睡眠时更多对夜间哮喘起一定作用。哮喘伴慢性鼻窦疾病的患者常有较多分泌物，因而加重哮喘。哮喘患者常见慢性鼻窦炎和／或鼻后孔流涕。清洁鼻窦后，不仅白天症状缓解，夜间症状也有明显的改善。

鼻或咽部激惹反射导致支气管收缩，或是口式呼吸诱导运动性支气管痉挛作用增强。另一种可能机制为分泌物吸入直接引起或反射性加重哮喘。有研究表明茶碱增加白天的纤毛功能，可能在睡眠中也有此功效。

【药物治疗】①茶碱：茶碱是一种非常有效的控制夜间哮喘的药物，研究表明茶碱通过减少变应原中的调控性淋巴细胞和效应性嗜酸粒细胞从而发挥抗炎作用。茶碱还可以增加 人体CD4+T淋巴细胞的数量。当茶碱血药浓度为6～10mg／L时即有平喘作用。夜间是患者的炎症反应最重和肺功能最差的时间，15mg/L药药水平的茶碱可使肺泡巨噬细胞释放LTB4减少，这种作用与肺内粒细胞的减少明显相关。

茶碱夜间吸收比白天差，并非由于茶碱昼夜吸收率与清除率不同，而是由于昼夜的胃内容物、生物活性与体位有差异，据此可在晚上给相对大一些量的药物。茶碱可以改善夜间哮喘症状及跨夜呼气流速的变化，但无确切证据说明茶碱干扰睡眠。在白天要达到一定程度的支气管扩张，并不需要很高的茶碱血药浓度，而改善夜间降低的肺功能，的确要依赖一个较高的血浆茶碱浓度。较高的茶碱血浆浓度下夜间出现去氧饱和的次数有明显下降。

如果茶碱用于哮喘患者的治疗，则睡眠时血药浓度应较高 （15 mg／L），而白天则应较低（6～8mg／L），睡眠时患者可以耐受较高血药浓度的茶碱。维持凌晨4点区间的高茶碱浓度对于夜间哮喘的治疗作用是肯定的。因为传统的茶碱用法使茶碱血药水平达到治疗浓度，但夜间FEV1仍降低约28％，在较高的茶碱血药浓度时，夜间FEV1则只降低约9％。凌晨2～6点的4小时中，茶碱血药水平升高伴随有FEV1明显升高。

②β2受体激动剂：夜间喘息发作可由于气道管径的昼夜变化引起，而管径变化又是由神经支配的。睡前即刻或夜间喘息发作时吸入性支气管扩张剂是首选治疗方法，且副作用少。尽管吸入β2激动剂作用仅持续4小时，大多数患者仍有长于4小时的睡眠。当治疗尚不满意时可应用长效的吸入或口服支气管扩张剂。沙美特罗为长效支气管扩张剂，作用持续12小时，可以改善症状、整夜PEF及睡眠质量。口服支扩剂只在睡前服一次即可减轻白天所表现的副作用，口服β2激动剂可改善呼吸功能和症状，并不干扰睡眠。吸入长效支气管扩张剂优于口服，因为副作用减少。

③吸人性β2肾上腺素能激动剂：长效吸人性β2肾上腺素能激动剂支气管一次吸人后扩张支气管作用可达12小时。在一项随机双盲交叉试验中研究者证实，每日两次吸人沙美特罗（salmoterol）50μg和100μg均能提高夜间PEFR。患者吸人沙美特罗50ug每日两次时，其睡眠质量才有真正提高，患者夜间惊醒和浅睡眠时间减少，第4期睡眠增多。

④口服β2肾上腺素能激动剂：按时间治疗方案服用β2激动剂片，可明显缓解哮喘患者清晨气道开放性的降低。研究证实早晨8点给予日剂量1／3，晚上8点再给日剂量 2／3的特布他林比等量治疗效果为好。班布特罗（bambuterol）是一种24小时发挥作用的长效口服β2激动剂，使用bambuterol的患者早晨和夜间PEFR以及症状评分均有改善，且夜间β2激动剂的使用量和夜间惊醒次数均减少。

⑤抗胆碱能药物：夜间副交感神经张力较高，存在明显的支气管收缩，因此抗胆碱能药物是夜间哮喘的治疗的合理选择。在评价吸入性抗胆碱能药物对夜间哮喘跨夜肺功能降低的效果时，必须考虑到这些药物对胆碱能受体的特异性。三种胆碱能受体的功能不同：M1受体调节迷走张力，拮抗这类受体将导致支气管扩张；M2受体被认为对胆碱能突触前连接有负反馈作用，拮抗M2受体可能增加乙酰胆碱的释放；M3受体被认为属于突触后性，拮抗M3受体可引起支气管扩张。因此，纯M3受体拮抗剂，或M1和M3拮抗剂在迷走调节的夜间肺功能方面疗效应当最佳。此外，药物作用持续时间对疗效很重要，对控制整夜哮喘症状异丙托溴铵的疗效持续时间不够。新近合成的药物，如tiotropium，疗效持续超过24小时，应该对夜间哮喘更为有效。

⑥糖皮质激素：研究认为，在治疗夜间加重的慢性哮喘时，对白天情况好的患者糖皮质激素给药应限制在早晨和下午较早时间内。糖皮质激素用药的时间性对于阻止炎性细胞在肺内24小时周期性聚集以及缓解哮喘夜间加重有确定的作用。研究发现下午3点一次给药可使夜间FEV1降低的百分率减低并使使凌晨支气管灌洗液中的细胞数明显减少。对于剂量而言，糖皮质激素的用药时间与干预夜间哮喘的发病机制关系更为密切。如前所述糖皮质激素用药时间与哮喘的治疗方案确有一定关系。研究结果提示对糖皮质激素敏感的炎症细胞机制不仅依赖于糖皮质激素剂量，还取决于用药时间。研究显示下午3点吸人糖皮质激素与一日4次用药同等有效。对一般哮喘患者每日单次给药而言，似乎从下午3～5点之间存在一个狭窄的时间窗，其间给药可达到最大疗效。对这些治疗没有反应的患者需口服糖皮质激素治疗。小剂量免疫抑制剂如氨甲蝶呤也可改善症状和FEV1。

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